高原地区低氧与胎儿新生儿呼吸循环相关研究进展

顾秋芳 邱全芳 周文浩

高原是世界范围内人类居住的极端恶劣环境之一，物理环境如低氧、寒冷、干燥、紫外线和风沙等，给高原上的生活带来极大的挑战，其中最严峻的考验是高原上氧气的可利用性。高原上特殊的物理环境以及人群基因背景的共同作用下，不同类型的高原人群表现出各自独特的生理和病理生理特征，其中西藏人是世界上公认的对高原环境适应最佳的人群。目前很多针对成人医学研究在高原上开展，而对新生儿这一独特群体的关注甚少。根据中国卫生部妇幼卫生年鉴历年的数据显示，藏族新生儿疾病的发生率和死亡率显著高于全国平均水平。本文将阐述高原低氧对围生及新生儿期生理特征的影响。此外，许多有关高原低氧适应的遗传背景的研究正在开展，本文也将对已取得的一些研究成果进行综述。

1 高原低氧对胎儿和新生儿生理特征的影响

1.1 高原低氧对胎儿生长发育的影响 除外母亲孕龄、产次、吸烟、产前保健和社会经济状况等因素，高原是导致新生儿出生体重降低的独立危险因素［1，2］。高原低氧限制胎儿生长发育，增加宫内生长迟缓(IUGR)的发生率［3～6］，在海拔2 000 m 以上的高原，平均海拔每升高1 000 m，新生儿出生体重减少约100 g［1］。虽然高原上新生儿的出生体重减少在世界范围内都有描述，但在不同人群中的降低程度不同，在高原生活时间越长，出生体重减轻越少，如西藏人和安第斯人;在高原上居住时间越短，则对出生体重的影响越大，如汉族人和欧洲人［7］。在海拔416 m 的玻利维亚地区，安第斯人和欧洲人的新生儿出生体重无差别;而在海拔3 600 ～4 100 m 的玻利维亚地区，安第斯人新生儿的出生体重比欧洲人重约300 g，小于胎龄儿(SGA)的发生率为欧洲人的1/3。排除孕母妊高征、产次、体重和产前保健等因素影响，欧洲人SGA 的发生率几乎是安第斯人的5倍［8］。

就新生儿的出生体重而言，高原上藏族高于汉族［3，5，9～11］。Tripathy 等［12］报道印度不同海拔地区藏族新生儿的出生体重，高海拔地区Leh(海拔3 521 m)为(3 194 ±411)g，比2 个低海拔地区Bylakuppe(海拔800 m)、Chandragiri(海拔970 m)低294 g(P =0.006);在同一海拔高度，新生儿出生体重藏族高于印度、穆斯林和拉达克。Moore 等［5］报道在西藏地区随着海拔(2 700 ～4 700 m)的升高，新生儿出生体重降低的程度藏族仅为汉族的1/3，IUGR 的发生率也低于汉族。在海拔2 700 ～3 000 m，新生儿的出生体重藏族比汉族平均重310 g(95%CI:126 ～494，P ＜0.01)，在海拔3 000 ～3 800 m，新生儿出生体重藏族比汉族平均重530 g(95%CI:210 ～750，P ＜0.01)。在不同海拔高度上，总的胎儿死亡率和新生儿死亡率汉族是藏族的3 倍。Yangzom 等［3］对拉萨地区(海拔3 658 m)医院内妊娠结局的调查结果显示，低出生体重儿、SGA 和早产儿的发生率分别为13.6%、22.2%和5.7%，而新生儿总死亡率为4.21%，高于中国其他地区新生儿死亡率(＜1%)，其中新生儿的出生体重藏族高于非藏族(汉族或穆斯林等)［(3 029 ±553)g vs (2 861 ±515)g ，P ＜0.001)］，低出生体重儿和SGA 的发生率藏族低于非藏族(低出生体重儿:12.2% vs 18.1%;SGA:19.5% vs 31.2%，P 均＜0.001)。

目前有许多关于高原上新生儿出生体重减少的机制研究，主要集中在两方面:一是子宫胎盘氧气和(或)营养物质的运输，二是高原上产前子或妊高征对宫内生长发育的影响。

子宫胎盘氧气和(或)营养物质的运输存在相反的结论。拉萨地区妊娠妇女近足月时子宫动脉流速的增加、子宫动脉/髂总动脉的流速比例(UA/CI)藏族高于汉族，提示西藏妊娠妇女有更多从下肢来的血液重新分布流向子宫动脉，因此推测子宫动脉血流的增加，提高了子宫胎盘的氧气输送，可能对其胎儿生长起保护作用［11］。在玻利维亚La Paz 地区(海拔3 600 m)妊娠期子宫动脉血流的研究也提示［13］，近足月时的动脉氧饱和度(SaO2)安第斯人和欧洲人没有明显差异，但安第斯人妊娠后期下肢动脉血流增多，子宫动脉直径增大，其子宫动脉血流和氧气输送量是欧洲人的1.6 倍。值得一提的是，Zamudio 等［14，15］研究结果与上述研究不同，该研究认为安第斯人和欧洲人，在妊娠时子宫动脉的氧气输送或胎儿的氧气消耗指标上，高原(玻利维亚La Paz 地区，海拔3 600 m)和平原(玻利维亚Santa Cruz地区，海拔400 m)上相似，因而不是高原上胎儿IUGR 的原因;进一步研究发现高原上胎儿的葡萄糖输送和消耗减少，在高原上胎盘优先利用葡萄糖进行无氧代谢，以提供胎儿足够的氧气，这种由胎盘介导的葡萄糖输送的减少，可能是慢性低氧条件下胎儿IUGR 的原因［16］。似乎胎盘的营养供给、代谢或其他物质的运输等可能是高原上不同人群胎儿生长发育差异的原因，目前还没有明确的机制。

1.2 高原低氧对新生儿循环系统的影响 Yangzom 等［3］报道拉萨地区新生儿出现发绀并需要氧气供给的概率非藏族大于藏族。数据显示，在海平面水平，生后数小时健康新生儿的SaO2达到96% ～98%，此后稳定或略高于这一水平。当海拔为1 600 m(美国科罗拉多州的丹佛地区)，生后24 ～48 h 内SaO2平均92% ～93%，并在婴儿早期基本保持在这一水平［20］。在海拔3 100 m(美国科罗拉多州的莱德维尔地区)，SaO2变化较为复杂，生后24 ～48 h 最高(87% ～90%)，此后逐渐下降，生后第1 周后再缓慢上升，至生后2 ～4 个月时接近出生时水平;在生后1 周，SaO2清醒时最高，喂养和活动性睡眠时次之，安静睡眠时最低［21］。对拉萨地区藏族和汉族新生儿的SaO2比较发现［9］，在相同时点或状态下，新生儿的SaO2藏族高于汉族;在生后2 d，藏族和汉族新生儿SaO2均最高，清醒时高于睡眠;在生后第1 天安静睡眠时，藏族新生儿SaO2为(94 ±2)%，汉族新生儿为(92 ±3)%。从生后1 周至生后4 个月，藏族婴儿在所有状态下都维持相对稳定的SaO2，SaO2从(87 ±5)%降至(86 ±5)%，而汉族婴儿SaO2呈进行性下降，安静睡眠时SaO2从(84 ±9)%降至(76 ±5)%;另外，提示低氧血症的临床症状(睡眠和喂养时发绀)出现的频率汉族高于藏族。

正常氧分压下，出生后随着呼吸的建立，肺动脉阻力迅速下降，肺血流量急剧增加，胎儿循环先从功能上关闭，以后发生解剖学关闭。在高原的低氧环境下，肺动脉压和肺血管阻力下降缓慢，包括心导管、肺动脉组织学、超声心动图、心电图等证据都提示肺动脉压在婴儿期维持在较高的水平或存在潜在升高的倾向。显著的低氧血症可以导致持续胎儿肺动脉高压，并发生右心室肥大和扩张，甚至右心室功能衰竭。

组织学的研究表明，不论在平原或高原上，刚出生的新生儿肺小动脉都有大量的平滑肌细胞和肺小动脉肌化［22，23］。在平原上，生后肺血管末梢很快发生重塑，使血管壁变薄，血管腔直径变大。对在高原上出生和生活的4岁汉族婴儿肺小动脉壁横断面检查显示，肺小动脉中层显著增厚，使血管阻力增加，肺动脉压升高［24］。相反，4 个月至2 岁的西藏婴儿肺动脉和小动脉血管壁厚度正常，血管壁仅有单一的弹性层［25］。在秘鲁莫罗科哈(海拔4 540 m)地区，采用心导管对肺动脉压进行监测［26］，出生时新生儿的肺动脉压平均约60 mmHg，与平原上的新生儿相似，但在出生后，肺动脉压下降缓慢，在72 h 肺动脉压为55 mmHg，对其中3 例新生儿吸入纯氧后，其肺动脉压降至接近海平面上同期新生儿的正常值;同时婴儿和儿童的心电图检查显示，在整个儿童时期都以右心室占优势［27］。逄英等［28］对上海(海拔16 m)、青海西宁(海拔2 260 m)及青海久治(海拔3 700 m)地区0 ～14 岁健康儿童的平均肺动脉压进行了超声评估，其中新生儿平均肺动脉压分别为(16 ±9)、(18 ±9)和(35 ±9)mmHg;平均肺动脉压一是随海拔增高而增高，二是青海久治平均肺动脉压明显高于其他两个地区;青海久治移居汉族与世居藏族儿童平均肺动脉压比较无明显差别，其结果不同于成人报道［29］，可能与样本量偏少有关。

高原上的低氧环境使儿童先天性心脏病(CHD)的患病率升高。新生儿出生后动脉血氧张力处于较低水平，缺乏对动脉导管收缩闭合的有力刺激，同时低氧性肺小动脉收缩，肺动脉高压持续存在，右心压力增高，是高海拔地区儿童多发动脉导管未闭(PDA)和房间隔缺损(ASD)的原因。缪澄宇等［30］对青海省2 ～16 岁的藏族和汉族儿童调查显示，在3 个不同海拔高度(2 260、3 000 和4 500 m)，PDA 和(或)ASD 的患病率分别为2.2%、3.4%和5.2%。金新会等［31］对青海省4 ～18 岁藏族儿童CHD 的调查发现，在3 个不同的海拔高度(2 535、3 600 和4 200 m)CHD患病率分别为0.545%、0.68%和0.979%;CHD 总患病率为0.721%，病种构成以ASD 为主(39.1%)，其次是VSD(32.8%)，再次是PDA(24.7%)，与以往报道以PDA 类型为主不同［32］，但海拔4 200 m 地区仍以PDA 和ASD 为主［31］。鉴于部分CHD 患儿可能迁移到低海拔地区，也鉴于CHD 早期死亡，估计实际上的CHD 发病率可能高于以上描述。

1.3 高原低氧对新生儿呼吸系统的影响 对秘鲁新生儿的研究发现，在海拔3 850 m 或800 m 地区，新生儿对急性低氧环境暴露存在相似的双相反应，首先通气量暂时性增加，随后通气量降低，推测是由于外周化学感受器尚未发育成熟所致［33］。在玻利维亚La Paz 地区(海拔3 800 m)和Santa Cruz 地区(海拔400 m)，足月新生儿生后第1 天的通气量(VE)、耗氧量(VO2)或CO2呼出量(VCO2)无差别，但高海拔地区呼吸模式更深、更慢，高海拔地区的氧气摄入率显著高于低海拔地区［34］。对这两个地区足月健康新生儿的肺顺应性比较发现，新生儿的肺顺应性和顺应性/公斤高海拔地区比低海拔地区分别高33% 和37% (P ＜0.001)［35］。对肺牵张反射的吸气抑制反射和呼气易化反射的研究表明［36］，La Paz 地区的婴儿对吸气转换阈值的迷走神经输入更高，迷走神经的呼气易化更低。目前尚没有在藏族新生儿中有关呼吸模式、肺顺应性和反射性调节等方面的报道，但Niermeyer 等［9］曾对汉族和藏族新生儿生后48 h 至生后1 个月观察呼吸变化，新生儿呼吸频率汉族明显高于藏族，在两组新生儿中均出现周期性呼吸，遗憾的是研究时未记录周期性呼吸的次数及每分钟通气量。西藏成人仍保持着与急性暴露于低氧环境的平原人类似的低氧通气反应(HVR)，拉萨地区西藏成年男性中静息VE 与初进入高原后的汉人相似［37］。生活在相似海拔高度下，静息VE 和HVR 西藏人分别是安第斯人的1.5 倍和2 倍［38］，因而推测藏族新生儿也可能在肺通气功能或呼吸中枢调节等方面有独特的生理特点。

1.4 高原低氧对新生儿血液系统的影响 高原上的低氧环境能刺激促红细胞生成素(EPO)分泌，使RBC 生成增多，Hb 浓度增加。一方面能增加携氧能力，改善组织缺氧;另一方面血液中的HCT 增加，血黏度增加，发生RBC 增多症和高黏滞度血症的风险增大。在成人中，高原西藏人的Hb 和HCT 与平原的水平相似，而高原上的汉族人Hb 和HCT 增高［39］。西藏人的Hb 浓度低于相似海拔高度的安第斯人群，在男性中分别为(156 ± 7)g·L－1(95% CI:119 ～200 g·L－1)和(191 ±1.8)g·L－1(95%CI:150 ～251 g·L－1)，P ＜0.05;在女性中分别为(142 ±1. 4)g·L－1(95%CI:124 ～176 g·L－1)和(178 ±2.3)g·L－1(95%CI:118 ～236 g·L－1)，P ＜0.05［40］。

高原胎儿宫内缺氧使RBC 生成增加，脐血Hb 浓度和HCT 增高。新生儿脐血的Hb 和HCT 玻利维亚高海拔地区(La Paz 地区，海拔3 600 m)高于低海拔地区(Santa Cruz地区，海拔400 m)［15，41］。目前尚缺乏大样本的藏族新生儿Hb 和HCT 水平的报道，但Niermeyer 等［9］曾报道新生儿的脐血Hb 藏族低于汉族［(167 ±4)vs (186 ±8)g·L－1，P=0. 04］，脐血HCT 也低于汉族［(51. 4 ± 1. 2)% vs(58.5 ±2.4)%，P=0.01］，提示汉族胎儿可能存在宫内缺氧，而藏族胎儿由于母亲子宫动脉血流和氧气输送的增加可能对宫内缺氧起保护作用［11］。另外，据报道在高原人群中血液中2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的水平增高［42］，2，3-DPG 增加使氧离曲线右移，Hb 与O2的亲和力下降，促进O2释放供组织利用，目前尚缺乏在高原新生儿中2，3-DPG水平的报道。

1.5 高原低氧对新生儿神经发育的影响 有关高原儿童的神经系统发育已引起了较多的关注，但目前这方面开展的研究还很少。1981 年，在秘鲁Cerro de Pasco(海拔4 300 m)和Lima(海拔150 m)地区［43］，用Brazelton 新生儿行为评定量表对足月新生儿进行评估，发现在生后24 ～36 h 的新生儿在视觉定向、听觉定向、活动力、肌张力和自我安静能力等方面高海拔地区均低于低海拔地区。2005 年Gonzales 等［44］也报道秘鲁Cerro de Pasco 地区的足月新生儿生后24 h 的 Dubowitz 神经评分低于 Lima 地区［(22.00 ±0.67 )vs (27.44 ±0.30)，P ＜0.01］，Dubowitz神经评分低于19 的发生率高于Lima 地区(21. 6% vs 0.76%，OR=30.33，95%CI:3.6 ～255.92，P ＜0.000 1)，多元回归分析显示，Cerro de Pasco 地区生后1 min 的经皮氧饱和度(SpO2)与生后24 h 的Dubowitz 神经学评分有关(0.081 ±0.04，P ＜0.05)。Hogan 等［45］在玻利维亚地区采用Bayley 婴幼儿发育量表Ⅱ评估结果显示，3 个不同海拔高度(500、2 500 和3 700 m)6 ～12 月龄婴儿的神经发育具有可比性，但儿童和青少年随海拔的升高有轻度的精神运动发育落后，另有研究结果显示［46］，海拔4 100 m 的儿童在执行功能(复合感知能力、推理和言语流畅性)上落后于海拔3 700 m 的儿童。目前尚不清楚在不同海拔的高原人群中的认知功能是否存在差异，也没有关于高原上藏族新生儿和婴儿的神经发育状况的报道。

2 高原低氧适应的遗传背景

高原环境为研究高原人群的适应和进化过程提供了一个天然的实验室，每一个个体不论种族、社会经济状况等的不同，都不可避免地持续面对同一个低氧环境。生活在高原的人群主要有喜马拉雅山的西藏人、拉达克人和夏尔巴人，安第斯山脉的艾马拉人和盖尔丘族人，北非的埃塞俄比亚人。在进化过程中形成了各自独特的生理和病理特征，例如在生活于相似海拔高度的安第斯人和西藏人，安第斯山人SaO2较高［47］，Hb 浓度升高［48］;西藏人NO 呼出量增高［49］，静息VE 增加［38］。

在高原上，对氧利用的减少会导致急性和慢性高原疾病，前者如急性高原反应(AMS)、急性肺水肿(HAPE)、急性脑水肿(HACE)，通常发生在到达高原后不久，特别是登山速度过快的平原人;后者如亚急性高原病和慢性高原病(CMS)，通常发生在高原世居或者在高原长期居住的人群。进化论推理，高原世居、平原世居以及不同高原世居人群间的特征差异，可能是自然选择下的适应，但由于基因基础还不清楚，尚不能充分地论证这一假设。目前许多有关高原低氧适应的遗传背景的研究正在开展。

2.1 缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF) HIF1在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，是由活性调节亚单位(α)和结构性表达亚单位(β)组成的异源二聚体［50］。低氧条件下，HIF1α 降解受阻，在细胞核内与HIF1β 结合，形成有活性的HIF1，与靶基因的低氧反应元件(HRE)结合，在转录水平上调控EPO、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-1)等下游基因的表达，增强细胞对低氧的耐受能力。Appenzeller 等［51］测定白细胞中HIF1α mRNA 的表达量，发现高原上安第斯人的HIF1α mRNA 水平高于海拔1 500 m 地区的美国人，高原安第斯人到达平原(海拔150 m)1 h 后HIF1α 水平急速下降至海拔1 500 m 地区的美国人水平。相反，高原西藏人在低海拔(1 300 m)时肌肉组织中的HIF1α mRNA 水平比同一海拔的对照组低约60%［52］。由于这两个研究的样本量较小，以及取样组织、检测时海拔的不同，这些结果不具有可比性，但还是提示HIF1α mRNA 表达水平与高原低氧适应有关。

已有一些研究发现HIF 的基因变异可能与高原低氧适应有关。Suzuki 等［53］报道了HIF1α 基因第13 内含子中的GT14、GT15 和GT17 的二核苷酸重复多态性现象，高海拔的夏尔巴人GT14 重复等位基因的频率高于日本人。刘坤祥等［54，55］发现藏族登山运动员(36.05%)和夏尔巴人(37.84%)HIF1α 第12 外显子的G1790A 的GA 基因型频率明显高于汉族健康对照组(21.11%)，推测G1790A 的GA 基因型可能与藏族人群适应高原低氧有关。但上述研究都未报道这些变异在显型以及生理功能上的意义。将来的研究需进一步阐明这些基因变异在HIF1α 转录活性中的分子学机制及其生理学意义。

2.2 Hb 相关基因 Hb 浓度西藏人低于生活在相似海拔高度的安第斯人［40］，有研究者认为高原最理想的Hb 浓度应位于海平面值的正常范围内，而不是在安第斯人中较平原升高的Hb 浓度［56］。最近的研究采用全基因组扫描和候选基因分析来寻找自然选择的证据，在西藏人中识别了2个与低Hb 浓度相关的基因，即内皮PAS 区域蛋白(EPAS1)和EGLN1(EGL nine homolog 1)。

在婴儿和成人，EPAS1 也称为HIF1-2α 在肺、胎盘和血管内皮细胞中表达［57］。2010 年，Beall 等［58］采用全基因组等位基因分化扫描(GWADS)比较高原世居藏族人和低海拔汉族人，在EPAS1 旁发现了8 个SNP 位点有等位基因频率差异;在海拔4 200 m 地区的西藏人中识别了31 个连锁不平衡的EPAS1 的位点与Hb 浓度相关，在调整了性别差异后，主要等位基因是纯合子个体的Hb 浓度比杂合子个体低(8 ±1.5)g·L－1(95% CI:3 ～10 g·L－1)。对2 个西藏人样本(海拔分别为4 200 m 和4 300 m)和汉族人样本等位基因频率的比较发现，最大的等位基因频率差异位于EPAS1 的SNP 位点，这些位点与低Hb 浓度有关。2010 年Yi 等［59］的研究也取得了相似的结果，对50 名西藏人的全外显子进行基因组测序，与40 名低海拔汉族人的基因组比较，识别了人群特异等位基因频率变化的基因，结果显示，自然选择的强有力信号来自于EPAS1;同时也对侧翼内含子和非翻译区(UTR)进行测序，发现在西藏人和汉族人中频率差异最大的EPAS1 的一个SNP 是内含子，衍生等位基因频率在汉族人中为9%，而在西藏人中为87%。该SNP和西藏人中低RBC 数量和低Hb 浓度有关，推测可能是携带了EPAS1 使西藏人能在较低的RBC 水平维持足够的组织氧供。

EGLN1(也称为PHD2)是编码缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(PHD)的基因，在常氧下PHD 降解HIF1α 和HIF1β;低氧时，PHD 羟基化HIF1α 受阻，胞质内HIF1α 积聚增多并转移入核，与HIF1B 结合形成HIF1 异源二聚体。2010年，Simonson 等［60］采用2 个交叉的标准识别西藏人高原适应的潜在基因。首先，选择功能已知的高原低氧适应的候选基因;其次，对显示出强烈的局部正向选择的区域进行全基因组扫描。为了找出正向选择的位点，对西藏人、联合Hapmap(人类基因组单体型图)汉族人和日本人进行XPEHH(cross-population extended haplotype homozygosity)分析，检测某一人群中已定位或接近定位频率增加的等位基因，用iHS(integrated haplotype score)识别部分选择扫荡。发现正向选择的单倍型EGLN1 和过氧化物酶体增殖物激活型受体基因(PPARA)与西藏人的Hb 水平呈负相关，但没有识别出EPAS1 的强烈信号。

值得一提的是，除上述研究以外，近2 年Bigham等［61］、Xu 等［62］、Peng 等［63］和Wang 等［64］采用基因组学方法，筛选西藏人高原低氧适应的遗传变异，但均没有报道基因型与Hb 的关系。由于选取的西藏人群、对照组人群(来自HapMap 数据和HGDP 数据)的不同，以及采用不同的基因组学分析方法及其识别特定信号能力的差异，每一个研究中识别的特定基因都有所不同，但这些研究均证实EPAS1 和EGLN1 是西藏人高原低氧适应的主要候选基因。虽然Beall 等［58～60］的研究发现这些基因与西藏人中Hb 降低有关，但Hb 浓度的改变可能不是自然选择下的直接显型目标，只是低氧条件下EPAS1 介导的低氧适应下其他生理特征的副作用。这些研究结果将促进进一步的功能学分析，以揭示西藏人低氧适应的明确的生理学机制。

2.3 内皮型一氧化氮合酶(eNOS 或NOS3)基因 NO 是起源于内皮细胞的舒张因子，在肺内的NO 能扩张肺血管，增加肺动脉血流，降低肺动脉压力。Beall 等［49］发现高原世居西藏人呼出的NO 浓度是低海拔人群的2 倍多，而且高于安第斯人，认为这种增加的NO 合成可能是低氧环境下的一个适应性机制。

eNOS 是催化NO 合成的一氧化氮合酶之一，eNOS 基因第7 外显子G894T(Glu298Asp)变异使eNOS 易于被细胞内蛋白酶水解［65］，从而影响NO 的合成。对Glu298Asp和27 bp 可变数目串联重复序列(VNTR)的4b/4a 的多态性研究发现，Glu 和eNOS4b 等位基因频率在高原人群中显著高于平原人群;另外，野生型的Glu298Glu 和eNOS4b/4b组合在高原人群中显著高于平原人群［66，67］。

HAPE 易感者在急性低氧时呼气中的NO 含量明显降低［68］。多个研究发现，Glu298Asp 的Asp 和eNOS4a 等位基因频率在HAPE 易感者或患者中明显升高［69～71］。在青藏高原(海拔＞4 500 m)的铁路修筑工人中的研究也发现［72］，G894T 的894T 等位基因频率和杂合型G/T 的频率在HAPE 患者中明显高于健康对照组，两个单倍型(H3，TT-b，b 指27 bp VNTR 的5 个重复序列)和H6(C-G-a，a 指27 bp VNTR 的4 个重复序列)的频率在HAPE 患者中显著升高。还有研究发现G894T 多态性的T 等位基因频率与尼泊尔人群中的急性高原反应的发生有关［73］。这些结果表明，Glu298Asp 和eNOS 4b/a 多态性的野生型等位基因可能与高原低氧适应有关。此外，对血清中NO 代谢物的测定发现其个体差异很大，eNOS 的Glu298Asp 和eNOS4a的基因多态性与NO 代谢物没有联系［66］。

2.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)相关基因RAAS 在维持体液平衡和调节血压中起着重要的作用。研究者在不同的高原人群中调查了ACE(血管紧张素转换酶)、AGTR1(血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体)和CYP11B2(醛固酮合成酶)等基因。ACE 是肾素-血管紧张素系统的关键酶，能将血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，并能降解血管舒张剂缓激肽。ACE 基因的第16 内含子含有一个287 bp片段的I/D 多态性，与血浆ACE 的水平有关［74］，通过提高血管紧张素Ⅱ和醛固酮的水平，使血管收缩和水钠潴留，在HAPH、AMS 等高原性疾病的发生中起着重要的作用。

1998 年，Montgomery 等［75］报道ACE 的I 等位基因与登山者的表现有关，在无氧登顶7 000 m 的33 名登山者中，ACE 的II 基因型相对过度表达，DD 基因型相对缺失。更大样本(n=284)的研究发现，ACE 的I 等位基因频率在成功攀顶者和未到达山顶者分别为0. 47 和0. 21(P =0.01)［76］。ACE 的II+ID 的基因型分布和I 等位基因频率夏尔巴人高于非夏尔巴人［77］，ACE 的I 等位基因还与高原上秘鲁盖尔丘族人的SaO2相关［78］。

ACE 的D 等位基因与高原上发生的高血压有关，血压正常的低海拔人到达高原(海拔3 500 m)30 d 后，血压升高者中ACE 的D 等位基因的频率高于血压正常者［79］。而在西藏拉萨地区D 等位基因与西藏女性的高血压有关［80］。另外，Charu 等［81］报道ACE 的活性在HAPE 易感者中高于HAPE 耐受者，ACE 的ID +DD 基因型和ET-1 G2288T 的GT+TT 基因型在HAPE 中过度表达，且两个基因存在相互作用。Qi 等［82］研究青藏铁路修筑工人中RAAS 基因变异与HAPE 易感性关系发现，ACE A-240T 和A2350G 以及CYP11B2 C-344T 有强烈的协同效应，通过单位点分析，CYP11B2 C-344T、K173R 和ACE 的A-240T 多态性的基因型和等位基因分布与HAPE 显著相关。另有报道称ACE D等位基因和AGT 235M 等位基因分别与汉族人中AMS 和西藏人中CMS 的发生有关［83］。但也有研究者得出不一致的结论，Hotta 等［84］报道ACE 的I/D 基因多态性与日本人中HAPE 的易感性无关，ACE 或AGTR1 基因与海拔4 380 m上的尼泊尔朝觐者中AMS 的发生没有关系［85］，这与既往Dehnert 等［86］的研究结果一致。这些研究结果中的不一致性，推测可能是由于这些研究在不同高原人群中进行，以及海拔高度、登山速度等差异造成的。

2.5 ET-1 基因 ET 是由血管内皮细胞合成和分泌的一种血管活性物质，具有强烈的血管收缩作用。低氧能诱导内皮细胞ET-1 基因的表达增多，提高血浆ET-1 水平［87］。暴露于高原后，登山者中血浆ET-1 的水平升高，并与急性肺动脉压的升高有关［88，89］。Sartori 等［90］报道高原上HAPE 易感者中血浆ET-1 的平均水平比HAPE 耐受者约高33% ［(22. 1 ± 1. 1)vs (16. 8 ± 1. 1)pg·mL-1，P ＜0.01］，最近Ge 等［91］也报道青海地区CMS 患者中血浆ET-1 的水平高于对照组，而ET 受体拮抗剂bosentan 能使高原上的肺动脉收缩压显著下降［92］。另据报道，静脉血ET 浓度世居高原藏族人和移居高原汉族人均显著高于平原汉族人，但高原世居西藏人较移居高原汉族人低，可能与其高原低氧环境的适应有关［93］。

如上所述，ACE 和ET-1 的基因变异在HAPE 的易感性中存在相互作用，G2288T 多态性的GT + TT 基因型在HAPE 患者中呈过度表达，而ET-1 的(CT)n-(CA)n 微卫星多态性的重复长度与ET-1 水平无关［81］。而Rajput等［94］发现在高海拔印度世居人群中，(CT)n-(CA)n 长重复序列(31-45)、G 等位基因、长重复序列/GG 和长重复序列/Lys198Lys 基因组合呈高表达;长重复序列、-3A/-3A、GG 和Lys198Lys 基因型与高原人群中的ET-1 低水平相关。

2.6 热休克蛋白(HSP)基因 HSP 是生物体在遭受各种应激作用(如热休克、缺氧、缺血和氧自由基等)时产生的一种在结构上高度保守的蛋白质。HSP 作为分子伴侣，能促进新合成蛋白质的正确折叠、装配和转运，促进变性或损伤蛋白质的再折叠或降解。HSP 中最主要的是HSP70 家族。

Zhou 等［95］在中国汉族人群中HSP70-1(HSPA1A)、HSP70-2(HSPA1B)、HSP70-hom(HSPA1L)的b1/b2(G +190C)、A/B(A1267G)和A/B(T2437C)的多态性与AMS 患者的易感性研究中发现，HSP70-1 的基因型和等位基因分布，HSP70-2 的等位基因、HSP70-2 的A/A 和A/B 基因型，以及HSP70-hom 的等位基因分布，在高原性疾病患者和对照组中均无差异;但在AMS 患者中，HSP70-2 B/B 和HSP70-hom A/A、B/B 基因型频率高于对照组，HSP70-hom A/B 基因型的频率低于对照组。推测携带HSP70-2 B/B，HSP70-hom A/A、B/B 基因型的个体可能易感于AMS，而携带HSP70-hom A/B 基因型的个体可能对AMS 耐受。但不能证实在AMS 患者中，携带HSP70-2 B/B 基因型使HSP70的诱导表达降低。

Qi 等［96］在青藏铁路修筑工人中进行的研究中发现，HSPA1A 的A-110C 基因型和等位基因分布以及HSPA1B 的A1267G 等位基因分布，在HAPE 患者和对照组中有差异;3个多态性A1267G、G+190C 和A-110C 之间有强烈的协同作用，单体型分析显示与最常见的单体型Hap1(A-G-A，分别对应A1267G、G +190C 和A-110C)比较，单体型Hap4(G-C-A)和Hap5(G-G-A)的OR 值均为0. 14(95% CI:0.03 ～0. 37，P = 0.000 9 和95% CI:0. 03 ～0. 38，P =0.000 9)，而Hap7(A-C-C)的OR 值为2. 43(95% CI:1.28 ～4.52，P=0.005 5)。另外，通过改变HSPA1A 启动子的活性，A-110C 可能参与HAPE 的发病机制。在以上研究中，HSPA1B 的1267G 等位基因对HAPE 的发生有保护作用，而Zhou 等［95］的研究中1267GG 基因型与AMS 患者的OR 值是4.02。Qi 等［96］认为除了这2 个研究［95，96］中样本量的限制外，以往的研究中未检测基因-基因相互作用可能是这种差别存在的原因。

2.7 其他重要基因 肺表面活性物质相关蛋白A(SP-A)是肺泡Ⅱ型上皮细胞内含量最丰富的表面活性蛋白，具有强大的抗氧化能力，能保护不饱和磷脂免受氧化应激的损害。Saxena 等［97］研究SP-A1 和SP-A2 基因多态性与HAPE易感性的关系发现，SP-A1(C1101T，T3192C 和T3234C)和SP-A2(A3265C)的基因多态性与低海拔世居印第安人中HAPE 的发生有关。王圣巍等［98］发现SP-A2 基因A3265C位点的基因型和等位基因分布夏尔巴人与广东汉族人差异有显著统计学意义，提示该SNP 位点可能与夏尔巴人对高原低氧适应有关。

肌红蛋白(Mb)存在于心肌和骨骼肌中，能结合从RBC释放的氧，贮存并运送氧至线粒体，使葡萄糖氧化成CO2和水，并产生能量。Gelfi 等［52］报道Mb 水平西藏人高于低海拔尼泊尔人。Moore 等［99］报道Mb 基因外显子2 的79 A 等位基因的频率西藏人高于平原人，但并不随着海拔的升高而增加;在外显子2 中的筛选中未检测到新的多态性，Mb的基因型与西藏人中Hb 的浓度也无相关性。

尽管目前已进行了大量的研究来调查高原上一些特异的基因，但是高原低氧适应的遗传背景仍不清楚。许多研究采用候选基因关联研究的方法来识别高原人群表现差异下可能存在的基因，但目前还没有发现一个基因能孤立地解释高原上的某一个显型。相反，一些基因的变异可能与多种高原性疾病相关，大多数基因只产生较小的效应，提示高原性疾病可能是一种多基因疾病，多个基因存在相互作用。同时，在上述报道的研究中尚存在一些不足，例如样本量小，未报道与基因型相关的显型特征，未进行生理功能上的测试，以及缺乏流行病学的研究等。

出生后不可避免的高原低氧环境给新生儿的生存和健康提出了严峻的考验，把基因组学、遗传学、分子生物学和生理学联系起来，将进一步加深对新生儿高原环境遗传适应的理解，对预防和治疗高原性疾病具有重要的意义。同时高原上社会经济条件的低下，医疗卫生条件不足，围生期保健的缺乏等，都增加高原新生儿疾病的发生率和死亡率。需要努力改善高原上的医疗条件，加强健康监测，提高高原上新生儿的生存率，降低疾病的发生率，改善预后。

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