临床用药安全的影响因素与风险防范

郭代红（解放军总医院医保部药品保障中心，北京 100853）

药物治疗过程中，选药有效是目标，用药安全是保证。2011年第71届世界药学大会的主题—药物疗效与安全的危险平衡，体现了全球药学界对用药安全的关注。近年来，国内民众的合理用药意识不断提升，卫生部的合理用药监管力度渐强，先后出台一系列措施：2006年至今，临床药师培训基地已认定3批共94家，2010年颁布《医院处方点评管理规范（试行）》，2011年颁布《医疗机构药事管理规定》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》等。本文结合国内现状，分析影响临床用药的风险因素，探讨医院药学部门防范和规避用药风险的措施。

1 临床用药风险的相关因素与表现特点

影响用药安全的主要风险因素为药品自身作用、药品质量问题、不合理用药与用药错误。用药风险表现为药品不良反应（ADR）或药物不良事件（ADE）。ADR是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，ADE是药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有直接的因果关系[1]。

1.1 药品自身作用

这类风险因素与药品自身特性相关，其使用过程中可能出现的ADR包括副作用、毒性反应、变态反应、致畸致癌等。由于药品的各种不良反应有相对固定的发生率，所以这类药品风险事件的特点是散发，基本上与其发生率有一致性。

1.2 药品质量问题

近年来，国内屡次发生的药品不良事件，凸显了我国上市药品质量参差不齐的现状，成为患者用药安全的极大隐忧。例如2001年广西黄柏胶囊、2006年齐二药亮菌甲素注射液、安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液、2008年完达山刺五加注射液等。药品出现质量问题的原因涉及非法添加、辅料掺假、生产违规、质控不严格、流通不规范，以及直接生产劣药假药等各种手段。这类药物风险事件的特点是群发，短时间内在某个药物或其某些批号产品使用区域出现异常增加的药物不良事件。

1.3 用药错误（不合理用药与过失用药）

美国国家用药错误报告与预防协调委员会（NCC MERP）对用药错误的定义是：在医护人员、病人或消费者的控制下用药所造成的药物使用不当或危害患者的可预防事件。此类事件被归纳为四级10类，涉及到药品的处方、医嘱、标签、包装、术语、调剂、分发、配制、给药、遵嘱性教育、监测监管诸多相关环节。美国每年发生的数百万件医疗错误中，可预防的占70%，有可能预防的占6%，不可能预防的占24%；源自医生的占56%，护士占34%，药师占10%[2]。国内一项4910例住院患者用药调研表明，涉及用药安全集中在配药操作、选药用药等环节，特别是药疗医嘱执行的不规范使安全隐患增加23.68%[3]。这类药物风险事件的特点是频发，特别是在药品监管力度不够强、不合理用药行为突出的医疗机构更为频发。

2 临床用药安全的风险防范

2.1 开展药品不良反应监测工作

开展ADR/ADE监测工作，从法律角度看，是在履行国家法律规定的义务—药品管理法中将ADR监测工作列为各药品生产经营企业和医疗单位的法定任务。从临床必要性考虑，是在弥补新药上市前临床试验研究的不足—因其包含的病例数少、使用面窄、观察时间相对短、目的较单纯、受试者年龄较集中，导致上市前研究不能发现所有的问题，需要依托ADR监测实施药品上市后安全性再评价。从社会效益方面来说，及时发现重大药害事件，可快速应对并防止其蔓延扩大，保障公众健康和社会稳定；可促进合理用药，减少卫生资源浪费；还可为开展药品再评价、遴选和淘汰药品、实施药品上市后风险管理提供技术支持，以及促进新药的研制开发等。

自1985年ADR监测工作正式列入药品管理法、1989年成立国家ADR监测中心以来，我国的ADR监测工作不断完善，近年发展尤为迅速；进入21世纪以来启动发布ADR信息通报、年报，2011年颁布新版ADR报告与监测管理办法等。目前国家ADR监测体系已有34个省级中心，年报告例数80万份左右，报告质量逐渐规范，新的和严重的ADR病例报告比例已增长到17%。ADR监测工作已经成为保障用药安全的有效预警渠道，很多ADE虽不属于ADR定义范畴，但借助ADR监测系统却能够及时发现并得到遏止，这在近年来接连发生的药品安全重大事件中得到佐证。随着ADR报告的更加规范，其在实施药物安全性评价、减少/规避患者的用药风险、提高药物治疗水平方面起到显著作用。

2.2 实施药品再评价，强化监管措施，保证药品质量

药品再评价是指国家药品监督管理部门通过有组织的调查和监测，用科学、合理、规范的技术与方法，对已批准生产和进口的药品在社会人群中的有效性、安全性进行重新评价；通常包括有效性、安全性、经济学、药剂学（质量检验与控制）等评价。涉及药品安全性再评价的早期工作，即是利用各种ADR监测方法，使上市后药品的不良反应信号逐步积累，并加强到一定程度；之后采用药物流行病学研究方法，对ADR信号及假说进行确证、或特定目的性研究。安全性再评价在对药品质量均一要求方面，是非常有效的监管手段，目的是保证药品质量，减少或规避患者用药风险。

不同药物、不同ADR表现通过再评价得到因果评估结果后，监管部门会采取相应措施，发布通知规定。例如SFDA针对鱼腥草注射液引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷心悸、呼吸困难、药疹等，2006年6月发文暂停其使用和审批；之后根据安全性鉴定和再评价结果，作出了区别风险、分步骤分阶段有条件恢复使用的处理决定。针对中药注射液使用中的问题，2008年12月卫生部发布《中药注射剂临床使用基本原则》。

2.2.1 ADR信息通报 对发生严重ADR的药品进行重点跟踪监测，发布相关信息并进一步开展药物安全性再评价，为相关部门提供采取监管措施的科学依据。我国自2001年开始实施ADR信息通报制，目前已发布44期、涉及80余种/类药物。回顾历次通报的发布，间隔时间趋于缩短、单次涉及品种少而集中、信息提供更及时、相关内容更丰富。

2.2.2 修改说明书 以加替沙星致严重血糖异常为例，SFDA根据评价结果，要求厂家修订说明书，加入警告血糖异常不良反应的警示语；在禁忌中明确糖尿病患者禁用；在注意事项、老年患者用药、药物相互作用等项目中强调血糖异常不良反应的警示。而上世纪50年代用于妊娠呕吐、引发大量海豹肢畸形儿的沙利度胺，目前仍为药房的常供品种，其说明书中强调该药有强烈的致畸作用，妊娠绝对禁忌。

2.2.3 产品召回、直接撤市 2001年，西立伐他汀在国内上市仅1年余，因致横纹肌溶解症等严重ADR，而全球同步撤市。由于心血管意外事件，2004年默沙东宣布将罗非昔布（万洛）全球召回，其在国内上市时间仅为3年。

人类认识的道路并非直线发展，有时会出现反复变化的处理结果，例如导致肾损害的同仁堂产品龙胆泻肝丸，ADR因果关系明确后向国家药典委员会申请，将方剂中关木通替代为白木通，2002年获批准变身后再现市场。还有些药物的限制措施经过持续再评价后逐渐升级，加重监管力度。如苯甲醇注射液2002年SFDA仅限制其使用范围，2005年则明确规定所有含苯甲醇注射液禁用于儿童肌肉注射并修改说明书；而特非拉定、阿斯咪唑因导致心脏毒性，先是要求修改说明书、致医生警告信，但在进一步的安全性评价之后分别于1998年和1999年撤市。

2.3 系统防范用药错误，提升合理用药水平

2.3.1 明晰用药错误的认识误区[4]（1）强调无差错实践、要求过于完美。认为专业人员应做到无差错，不能接受出现错误，导致当事人感到犯错的责任全在于个人，进而感到羞愧甚至不能胜任工作，无法形成良好的工作状态。（2）过于强调个人的责任。出现用药错误后集中于当事人的责备过多，使得当事人甚至其他人出现反向思维，以后出现同样情况时会极力推卸责任、否认事实。（3）探讨错误产生原因及相关处理不够全面。往往归因于当事人的粗心、不称职；处理方式更多的是对当事人的责备、再教育培训等，对个人的感受不够关注，对其他系统性问题探讨不够全面。

2.3.2 找准用药错误的防范措施[5-6]（1）改变认识方式：首先应假设错误不可能完全避免，与错误的发生相对应的有许多潜在的相关因素；发生用药错误不是系统中某人为行动或工作遗漏的结果，而是属于一个整体系统各相关环节的问题。（2）找准改进切入点：应当认识到正常人不会故意制造差错，完善工作流程的关键不应针对人，而是针对各个环节；关键是改进或重新设计系统与过程，使之不可能或不容易再犯错。例如提供更完全的患者信息、更清晰的处方医嘱交接[7]、嵌入药物相互作用等计算机自动警示功能、加强药物存储的规范化管理、可能导致用药差错如易混淆药、高风险药、以及用药剂量出现变化时的细节标注等。

2.3.3 规范药品管控用，防范调配差错 药品的管控用涉及面很广，从政府行为方面，应加强药品监管，保证上市药品质量，引导消除易致用药错误的包装与名称；建立用药错误报告制度、鼓励志愿报告；将用药安全性列为医院评审标准，凸显卫生管理导向性。作为用药的主体，医院应强化制度管理、加强培训与继续教育、改善工作环境、建立用药错误报告体系、加大信息技术的投入、健全相关数据库并做引导性偏重。在药品保障具体工作中则需考虑：（1）提高执业人员整体素质：包括人员配备比例、团队组成梯次、有效管理机制、分工协调能力等，做好职能培训，细化绩效考评。（2）药品管理环节规范化：药品引进环节，要对供应商进行资质遴选、实施药品引进控制淘汰措施、加强采购质量管理规范、保证用药的品质和信息系统物流资料的准确。药品质控方面，在保证医院制剂产品达标的同时，对高风险药物、输液、有临床反映或药品自身稳定性问题等市售药品重点进行质检跟进。药房常规管理包括药品储存、摆放、入出库管理，效期药品管理，毒、麻、贵重药品管理，高风险药品管理，相似药品标示管理等，以规范药品调剂、发放，实施调配差错登记制。（3）调配操作重在精细准：包括各类人员的上岗培训，班次安排的规避疲倦，调剂流程的持续改进，各流程环节链接顺畅。更进一步的可通过引进自动化调剂设备，加强药房自动化、信息化建设，提升药品保障效果，提高调配准确度，为患者和临床提供高质量精细化服务[8]。

2.3.4 监管监护干预，强化合理用药 合理用药的目的是要让提供的药物适合患者的临床需要、药物的剂量符合患者个体需要、疗程足够、药价低廉。国内调研表明，住院患者用药存在安全相关问题为23.64%，集中在配药操作方法有误、无适应证选药、用药起点过高、给药时间间隔错误等；而药疗医嘱执行中的不规范可使安全隐患增加一倍[3]。最直接的原因在于各部门人员工作紧张负担重、对药品信息知识掌握不够以及责任心有待强化等。目前各级医院按照卫生部《处方点评管理办法》要求开展处方医嘱用药审核，针对热点品种进行合理用药专项分析、药事相关培训等，并据此进行定期的用药考评，督促临床合理用药。借助信息化的发展研发系列相关软件[9-10]，则有助于提升药疗水平与服务效率。而卫生部2006年开始的临床药师培训试点基地认定，极大地促进了以患者为中心的临床药学和药学服务。临床药师以病人为中心，围绕临床治疗实践，评估审核科室常规用药，追踪监护重点患者药疗，参与临床病例会诊分析、特殊病例用药评估，开展宣传培训交流咨询；在实践中不断学习、积累，以不懈的努力逐步融入临床，提升业务水平，在保障患者安全用药、防范用药风险方面，已经或正在被临床医护接受并成为治疗团队一员[11-12]。

药物是双刃剑，既治病也致病。有效是治病用药的目标，追求安全是达到理想疗效的保证；但世界上没有绝对安全的药物，合理用药也是相对的，而且新的用药风险还会不断出现。各级部门齐抓共管，保证供应药品的质量、倡导合理选药用药、重视ADR/ADE监测，是确保用药安全、提高医疗质量，减少药事纠纷的有效手段，也是衡量卫生管理质量和医疗水平的重要标准之一。作为各专业卫生人员，应当围绕合理用药尽职、尽责、尽力，减少ADR/ADE发生，规避用药风险，切实保障患者用药安全。

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