抗真菌药物研究进展

魏文华 曲秀君 胡欣 张君

真菌病可分为浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病三大类，其中最严重的真菌病为深部系统性真菌病。目前危害人类健康最严重的3种致病真菌是烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌。近年由于多种原因真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率逐年上升［1］。另外，抗真菌药物的广泛运用，真菌的耐药性也越来越强。现将从真菌的致病机理、抗真菌药的分类、抗真菌药的耐药性等几个方面进行简述。

1 真菌的致病机理

烟曲霉是真菌中研究较为清楚能产生毒性物质的真菌［2］。通过产生一些真菌毒素抑制免疫反应或破坏局部组织。另外，可产生多种细胞外酶以降解大分子物质，为真菌生长提供营养。

白念珠菌致病的首要条件是其黏附性［3］。它被吞噬细胞吞噬后生成芽管并长出菌丝，从而穿透、破坏宿主细胞膜。有些白色念珠菌能产生水解酶、脂酶及蛋白酶等多种酶类，参与白色念珠菌侵袭和破坏组织［4］。

新生隐球菌主要通过产生磷脂酶、荚膜、黑素、甘露醇、及通过分氧化酶系统等相关物质帮助菌体入侵宿主或逃避宿主细胞的防御系统［4］。

2 抗真菌药的分类

抗真菌药按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、烯丙胺类、棘白菌素类等。

2.1 多烯类抗真菌药 多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，使细胞膜上产生水溶性的孔道，改变细胞膜的通透性，导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡［5］。

目前多烯类抗真菌药物有:制霉菌素和两性霉素B，两者结构类似。制霉菌素对新型隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。两性霉素B具有更广的抗真菌谱。由于这两种抗真菌药毒副作用比较大，目前临床普遍使用这两种药物的相关新的剂型，例如相关脂质体剂型、胶质分散体或相关纳米制剂等。

2.2 唑类抗真菌药 唑类抗真菌药包括两种:咪唑类抗真菌药和三唑类抗真菌药。唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450(CYP450)依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［6］。其中三唑类抗真菌药与咪唑类相比，与其他药物相互作用较少、半衰期长、要动力学特性好、抗真菌作用强和毒性低，将逐渐取代咪唑类。

2.3 核苷类抗真菌药 核苷类抗真菌药目前有灰黄霉素和氟胞嘧啶。灰黄霉素的结构与鸟嘌呤相似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，干扰真菌DNA合成而抑制真菌的生长;同时它与微管蛋白结合，阻止真菌细胞分裂.灰黄霉素广泛用于治疗皮肤及角质层的真菌感染［7］。氟胞嘧啶主要是通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，引起真菌RNA遗传密码错误，破坏其蛋白质的合成;另外，氟胞嘧啶也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成［8］。氟胞嘧啶主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。

2.4 烯丙胺类抗真菌药 目前烯丙胺类抗真菌药有:萘替芬、布替萘芬和特比萘芬。它通过抑制真菌的角鲨烯环氧化酶发挥其抗真菌作用，角鲨烯环化酶是真菌细胞膜中麦角固醇合成中的关键酶之一，可干扰麦角固醇的生物合成，使真菌细胞内角鲨烯过度堆积和麦角固醇的合成障碍，从而起到杀菌抑菌作用。

2.5 棘白菌素类抗真菌药 棘白菌素类抗真菌药有:西洛芬净、阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净等。该类抗真菌药物是一类半合成环脂肽类物质，能非竞争性的地抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌细胞壁合成［9］。由于人体细胞不存在细胞壁、没有β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶这个作用靶点，故此类药物对人体细胞影响不大、安全性高。棘白菌素类抗真菌药物能够有效抑制念珠菌属和曲霉，对于耶氏肺孢子菌也有作用，但对隐球菌无效。

3 抗真菌药的耐药性

3.1 真菌对唑类药物的耐药机制 真菌对唑类药物的耐药机制包括以下几个方面:①药物作用的靶位点改变。②真菌细胞内药物的累积减少。③代谢途径的改变。④真菌生物膜形成。

3.2 真菌对棘白菌素类药物的耐药机制 某些白色念珠菌的Fks1p蛋白家族基因发生点突变，Fks1p蛋白家族是β-1，3-葡聚糖合成酶的一个亚基，由此降低了该酶对卡泊芬净的敏感度［10］。

3.3 真菌对多烯类药物的耐药机制 真菌对多烯类的耐药性与细胞内麦角甾醇的含量减少有关。两性霉素B的作用机制是能与真菌细胞膜上的麦角甾醇、磷脂结合形成稳定复合物。通常情况下，ERG2或ERG3的基因突变导致细胞膜上主要甾醇成分改变，被其他甾醇所代替从而导致细胞膜上总麦角甾醇含量降低。由此因缺乏两性霉素B的结合位点产生耐药性。

4 结语

近年来抗真菌药物研究取得很大发展，但仍然存在很多问题。目前临床真菌感染呈上升趋势，尤其是侵袭性真菌感染对人类健康的危害极大，加上真菌的耐药性增强，也给抗真菌药治疗增加了难度。因此，抗真菌药物的研制仍然任重而道远。

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［5］郑莉.抗真菌药物的药理和临床研究进展.成都医药，2004，30(50):305-307.

［6］华俊国，张丽.三氮唑类抗真菌药物的研究进展.江苏化工，2006，(26):15-19.

［7］Finkelstein E，Amichai B，Grunwald M H.Griseofulvin and its uses.Int J Antimicrob Ag，1996，6:189-194.

［8］郑莉.抗真菌药物的药理和临床研究进展.成都医药，2004，30(50):305-307.

［9］王亚男.抗真菌药物研究进展.国外医药抗生素分册，2005，26(20):59-63，77.

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