伴发胸腺瘤的僵人综合征1例报告

张生燕， 王 赞， 江新梅

僵人综合征(stiff person syndrome，SPS)是一种少见疾病，仅有少数病例报告SPS伴发乳腺癌、结肠癌、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、咽癌、纵隔肿瘤、肾癌或胸腺瘤。我们报道1例伴发胸腺瘤的SPS。

1 临床资料

患者，男，56岁，因双下肢无力僵硬10个月，间断性全身僵硬6个月，上述症状加重10余天于2011年4月14日入院。患者于2010年6月22日与家人生气后出现左下肢无力，行走拖地。29日出现右下肢无力，伴大汗及臀以下皮肤瘙痒。7月6日出现双下肢僵直不能自主弯曲，被动弯曲后抖动。16日肺CT发现胸腺瘤。21日出现腰部僵硬，束带感(20d后消失)。24日出现双眼睑下垂，无晨轻幕重，疲劳试验阳性，新斯的明试验可疑阳性;口服氯硝西泮(1mg/d)2d，静点丙种球蛋白(24g/d)5d，僵硬稍有缓解。9月20日行胸腺瘤切除术，未行放疗，术后眼睑下垂消失出院。30日出现双下肢僵硬加重，逐渐累及颈部、脊旁肌，并出现间断性全身僵硬。意外的声音、触摸及情绪低落可诱发，也可自发僵硬、疼痛，睡眠时缓解或消失。2011年4月4日出现全身僵硬加重，呈持续性，不能站、坐。病程中有睡眠障碍，一过性饮水呛咳和尿便障碍。既往:10个月前被锈钉擦破皮。无家族史。查体:痛苦表情，神清语明，颅神经无异常。躯干活动明显受限(不能站、坐)，胸腹部肌肉强直僵硬，触摸可诱发腹肌痉挛，腰椎过度前突。双上肢肌力5级，双下肢僵硬缓解时肌力3级，四肢肌张力增高，腱反射亢进，病理征阴性，感觉无异常。辅助检查:肺CT(2010年7月16日):前中上纵隔占位性病变，考虑胸腺瘤可能性大。病理活检报告:B2型胸腺瘤(7.5cm×6cm×4cm)，镜下包膜不完整。头、颈、胸、腰椎MRI及腰穿检查无明显异常。肌电图未见明显异常。谷氨酸脱氢酶(GAD)抗体(2011年8月17日):阴性，癌胚抗原(CEA):4.86ng/L，空腹血糖及甲功正常。诊断为僵人综合征、胸腺瘤术后，给予氯硝安定(6mg/d逐渐加量至出院时用12mg/d)、巴氯芬(10mg/d)，同时用氯唑沙宗、黛力新辅助治疗，用药3d后症状明显好转，1个月后患者可拄拐行走。

2 讨论

SPS是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，以进行性肌肉强直或僵硬为特征，均明显地影响脊柱和下肢，常与其他自身免疫系统疾病相关。Brown等［1］的诊断标准:(1)体轴肌僵硬并强直(肢体近端肌也可受累);(2)异常的体轴姿势(常为过度的腰脊柱前凸);(3)突然并发的痉挛，可由随意运动、情绪烦乱或未意料到的听觉及体感刺激引起;(4)无脑干、锥体束、锥体外系及下运动神经元体征，无认知功能受损;(5)至少在1条体轴肌出现持续的运动单位活动(本例肌电图检查未发现持续性运动单位电活动，可能与检查时无明显SPS症状及长期服用肌肉松弛剂有关);(6)苯二氮卓类药物疗效迅速、显著。本例基本符合以上诊断标准。

SPS病因和发病机制未完全清楚，目前主要倾向以下3种机制:(1)纯粹的自身免疫性病变，60% ～70%SPS患者体内含有GAD，使γ氨基丁酸(GABA)合成减少或功能障碍而导致脊髓运动神经元抑制作用减轻，通常伴有其他自身免疫性疾病，主要是I型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病;(2)SPS是副肿瘤综合征的一种表现，发生在5% ～10%SPS的患者［2］，其特点是抗amphiphysin抗体(可调节轴突膜上GABAA受体密度)通常与乳腺癌和非小细胞肺癌相关;(3)特发性的病变，没有检测到抗体。SPS伴发胸腺瘤的发病机制由Tanaka等［3］报道的1例胸腺瘤组织病理类型为B1，流式细胞仪检测发现CD4+和CD8+阳性淋巴细胞占总淋巴细胞数的比率高达61%推断可能与增殖的胸腺上皮细胞诱导T淋巴细胞致敏有关，即胸腺瘤内上皮细胞和淋巴细胞异常作用产生自身反应性T细胞，离开胸腺瘤至外周器官，与自身反应B细胞发生相互作用，产生大量抗GAD抗体，从而导致SPS发病(本例GAD阴性可能与发病早期抗体滴度较低有关)。

鉴别诊断:神经源性肌强直(Isaac综合征)为周围神经兴奋性增高所致，并非中枢神经异常，临床表现为肌纤维颤搐和肌肉收缩后松弛延迟、多汗及肌肥大，睡眠时症状仍不消失，肌电图示纤颤、肌纤维颤搐样发放和长时间重复放电等神经兴奋性增高的表现，为持续性运动单位电活动［4］;血清及脑脊液中可检测到钾通道抗体;苯妥英钠治疗有效而对SPS无效，氯硝西泮治疗无效而对SPS疗效较好［4～6］;可伴发重症肌无力(MG)和胸腺瘤［7］。破伤风由破伤风杆菌分泌外毒素引起全身肌肉痉挛强直，典型症状是角弓反张、牙关紧闭，外界刺激引发的阵发性强烈痉挛较明显，多为急性起病，入睡后肌肉不松弛。SPS多缓慢起病，无典型角弓反张及牙关紧闭，痉挛间歇期肌电图正常，睡眠或地西泮静脉注射能完全抑制复合肌肉动作电位有助于鉴别。心理障碍因GABA机制和许多精神疾病的发病机制类似，SPS会因情绪变化而加重，用手摸SPS患者病情加重而在心理障碍者极少见，心理障碍者随境转移多见而SPS不见。

SPS伴发胸腺瘤极为少见，到2010年国外文献报道8例，其中7例胸腺瘤切除术有效［2］;国内文献报道3例，2例安定和胸腺切除术有效。本例为SPS后出现可疑MG(眼睑下垂，双眼疲劳试验阳性，新斯的明试验可疑阳性，无晨轻幕重，RNS未见明显异常)并发现胸腺瘤，且胸腺瘤切除后SPS症状加重，可能由于手术切除并不能解除诱发SPS的因素，虽然胸腺切除可以去除参与激发自体免疫的特异性抗原、致敏T细胞、调节免疫的细胞因子以及分泌抗体的B细胞，但术前体内的免疫紊乱并不能随着胸腺瘤切除手术而消失，甚至因手术过程中淋巴细胞的外溢而加重;也可能由于异位胸腺不能全部切除。另外本例CEA稍高，不能除外副肿瘤性SPS，且SPS可早于肿瘤出现。临床表现与自身免疫性SPS相似，但症状相对较轻，通常GAD抗体阴性或水平较低而伴有抗amphiphysin抗体，且较少伴有其他自身免疫疾病或自身抗体［5］。但除胸腺瘤外，伴其他肿瘤所致的副肿瘤综合征很少造成MG样表现［8］。

［1］Brown P，Masden CD.The stiff man and stiff man plus syndromes［J］.JNeurol，1999，246:648-652.

［2］Dupond JL，Essalmi L，Gil H，etal.Rituximab treatmentof stiff-person syndrome in a patient with thymoma［J］.JClin Neurosci，2010，17(3):389-391.

［3］TanakaⅡ，Matsumura A，Okumura M，etal.stiffman syndrome with thymoma［J］.JAnn Thorac Surg，2005，80:739-741.

［4］Maddison P.Neuromyotonia［J］.Clin Neurophysiol，2006，117:2118-2127.

［5］Duddy ME，Baker MR.Stiff person syndrome［J］.Front Neurol Neurosci，2009，26:147-165.

［6］许贤豪.僵人综合征［M］.神经免疫学.武汉:湖北科学技术出版社，2000.176-183.

［7］Fukushima K，Sato T，Mitsuhashi S，etal.Issacs’syndrome associated with myasthenia gravis，showing remission after cytoreductive surgery of pleural recurrence of thymoma［J］.Neuromuscul Disord，2006，16:763-765.

［8］Skeie GO，Romi F.Paraneoplastic myasthenia gravis:immunological and clinical aspects［J］.Eur JNeurol，2008，15:1029-1033.