糖尿病肾病的中医治疗

杨 鑫 ，张 韫 ，李 忻 ，张浩军 ，李 平 ★，冯建春

（1.中日友好医院 临床医学研究所中心实验室，北京 100029；2.北京崔月犁传统医学研究中心，北京 100006）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，糖尿病性肾小球硬化症为糖尿病特有的肾脏并发症。美国疾病控制中心统计资料显示，DN患者占糖尿病总数的67%以上；在欧美发达国家，DN 是终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）透析的主要原因。DN所致的死亡人数占糖尿病患者死亡总数的60%以上[1]。因此，早发现早治疗对于保护肾功能、延缓肾功能衰竭在临床上有着重要的意义。

1 古代中医对DN的认识

查阅许多中医文献虽无DN的记载，但早有“消渴病”日久并发尿浊、水肿等相关记载。《内经》对消渴病的病因病理、临床表现、治则及预后分别作了论述，其不同阶段的表现又有“脾瘅”、“消渴”、“消瘅”等不同的名称，其描述与DN极为相似。东汉张仲景《伤寒杂病论》详尽的描述了消渴病“饮水——斗，小便——斗”的临床表现，提出了肾气丸、瓜蒌瞿麦丸等一些治疗消渴病有水气的方药，奠定了中医诊治DN的基础。《圣济总录》中提到了“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿”。其后许多不断涌现的中医著作更加丰富和发展了中医治疗DN的经验和理论。这些学术思想为深入研究DN提供了可靠的理论基础。

2 当代中医对DN病因病机研究

DN是由糖尿病进一步发展所致。糖、脂肪、蛋白质等同于中医“精气”的范畴。在生理情况下，胃的“游溢精气”、脾的“散精”、肺的“通调水道”以及小肠的“分清别浊”都靠肾的蒸腾气化作用实现。饮食不节，情志失调，房劳伤肾，先天禀赋不足，或糖尿病失治、误治均可引起脏腑功能紊乱，体内津液的生成、输布、排泄障碍，形成水、湿、痰、饮等病理产物渗注脉中，损伤肾络则可发生DN。肾虚蒸腾气化不利，升清降浊失职是发病的关键，肺、脾、肝等也起重要作用。针对DN的病因病机，历代医家多认为是由消渴病日久，肾元亏虚而成。冯建春教授认为DN的病因可以从素因（五脏虚损，尤以肾虚）、主因（饮食不节、劳倦内伤）、诱因（感受外邪、情志不遂）3方面认识。病机可归纳为“脾肾气虚、肝肾阴虚、气阴两虚、阴阳两虚”，提出气阴两虚是DN病机的主线，在临床上最常见，病机是一个动态的演变过程，基本按照气虚或阴虚→气阴两虚→阴阳两虚的规律动态发展，淤血、水湿、痰浊是其主要兼挟之邪[2]。段艳蕊等[3]认为DN的根本病机和使动环节在于“脾虚”，中医治疗DN应着眼于“从脾论治”，尤其应抓住DN早中期的关键时期，力求治病求本。林兰教授认为DN以气阴两虚为基本病机，主要病位在肾，与肝、心、肺、脾等脏腑功能均有关系，此病的进展多由上焦实热到下焦虚寒，由气阴两虚到阴阳两虚，最后导致浊毒内阻，即为该病的终末期，DN患者血液流变功能明显障碍，血凝聚性和黏滞度增高，从而导致肾脏灌流量不足，缺血缺氧，致使不能升清降浊，湿浊溺毒内停而成DN[4]。

综上所述，DN的病机主要在于阴津亏损、燥热偏胜，而以阴虚为本，燥热为标，阴虚则燥热愈盛，燥热则阴虚更重，肺、脾、肾三脏灼热伤津，病延日久，不仅阴伤，气亦暗耗，久病必虚，久病必瘀。DN的病机复杂，需要从整体出发，动态把握。脾肾气虚是发病的基础，病机基本按照气虚或阴虚→气阴两虚→阴阳两虚的规律动态发展，在发展过程中气阴两虚处于重要的转折关头，气阴两虚进一步发展即为阴阳两虚，多见于DN的晚期，而气阴两虚经过正确积极的治疗，又可以转为气虚或阴虚，多见于DN的早期。因此，抓住“虚”和“瘀”，进行标本同治，这对扭转病势、延缓和防止病情的发展非常关键。

3 辨证论治

如何及时治疗DN，改善临床症状，保护肾功能，逆转早期肾损害，延缓和阻止肾功能损害的病程进展，提高DN患者生存质量，成为了临床亟需解决的问题。

孙红颖教授等[5]将DN分为早、中、晚3期进行辨证论治。早期患者以蛋白尿为主，水肿不突出，肾功能正常。聂莉芳教授以参芪地黄汤为基础方进行加减。中期患者以水肿为主要表现，可出现肾病综合征。聂教授将其分为以下几种证型：（1）气虚水停：以香砂六君子汤、防己黄芪汤或春泽汤合五皮饮加减；黄芪以生者为佳，用量15～30g，气虚重者加西洋参5～10g。（2）阳虚水停：偏于肾阳虚者，以济生肾气汤加减，偏于脾阳虚者，以实脾饮加减。（3）阴虚水停：选猪苓汤或六味地黄汤加味。（4）湿热内蕴：以大橘皮汤或杏仁滑石汤加减。若湿热弥漫三焦，湿重于热者选用三仁汤；湿热蕴结，大小便不利者，可用椒苈黄丸。（5）气滞水停：以导水茯苓汤加减。若因肝气郁结水肿加重者，应在利水同时配用逍遥散、柴胡疏肝散，并辅以情志护理，使肝气调达，水液运行。（6）血瘀水停：方选加味当归芍药散。晚期慢性肾衰竭期，临床可见血肌酐升高、电解质紊乱、酸碱失衡、贫血等一系列表现。具体辨证分型可分为：（1）肺脾气虚证：以补中益气汤加减；（2）肝肾阴虚证：以归芍地黄汤或麻菊地黄汤加减；（3）脾肾阳虚证：以保元汤或真武汤加减；（4）气阴两虚证：以参芪地黄汤加减[5]。杨丽霞等[6]治疗DN经验：（1）阴虚燥热证：治宜滋阴清热、益气生津止渴，药用白虎加人参汤加减。（2）气阴两虚证：治宜益气养阴，药用大补元煎加减。（3）肝肾阴虚证：治宜滋肝补肾、养阴润燥，药用六味地黄丸加减。（4）脾肾阳虚证：治宜温肾助阳、健脾利水，药用真武汤合五皮饮加减。（5）阴阳两虚证：治宜滋阴益气、温阳利水，药用金匮肾气丸加减。谢广义[7]将DN分为早、中、晚3期。早期的治疗主要以健脾温肾为主，以四君子汤合金贵肾气丸为主方，随症加减治疗。治疗应在早期的基础上加重温阳利水、固护肝肾。加二仙汤以加强其温肾阳的作用，出现胸水者加葶苈大枣泻肺汤，出现腹水者加五皮饮，出现低蛋白血症者加赤小豆鲫鱼汤，重者静脉补充白蛋白。晚期西医的透析疗法便成了缓解一时之急的唯一办法。樊晓玲[8]将DN分为急性期和慢性期。急性期主要表现为湿热化毒伤肾为主，慢性期以肝肾阴虚、脾肾阳虚为主。治疗上急性期以清热解毒化湿治标为主，慢性期以健脾补肾扶正为法。陈宇美[9]将DN分为以下3型进行辨证论治：（1）气阴两虚型：用六君子汤加减调理脾、资助化源、补益气血。（2）脾肾两虚型：予脾肾双补。（3）湿浊淤血型以扶正祛邪，消补兼施，治标固本为原则。王晓光教授等[10]采用分期与分型辨证相结合，根据本病发病、转归的联系性、阶段性特点，分3个型、3个兼证进行辨证论治。3个主证即气阴两虚型（DN早期）——益气养阴——归芍六君子汤加减；脾肾两虚型（DN临床期及素体极度虚弱者）——脾肾双补——八味肾气丸；脾肾虚衰型（多见DN晚期肾功能损伤，明显血清肌酐、尿素氮持续不降）——健脾补肾以固本——参芪地黄汤加味。3个兼证常夹痰、夹瘀、夹湿，审因辨证论治。

由上可知，各位专家根据DN的病机和临床表现进行辨证论治，突出了中医从整体出发、动态辨证的特点，基本治则可以归纳为：在DN病变初期，基本上是以肝肾气阴两虚为主，治宜益气养阴，滋补肝肾。病变控制不好发展到中期，这时主要是以气阴两虚为主，可以温补脾肾、利水泄浊。晚期阴阳气血俱虚，脏腑功能紊乱，体内津液的生成、输布、排泄障碍，导致血脉瘀阻、浊毒内停、毒损脉络，可以通阳利水、活血化瘀。

4 专方专药

陈华[11]以复方黄芪汤治疗DN57例。药用：黄芪30g、北沙参 12g、当归 10g、茯苓 12g、炒薏苡仁 15g、山药 20g、泽泻 12g、白术 15g、水蛭 6g、大黄 10g、川芎 15g、丹参 10g、红花3g、枸杞子 10g、黄柏 6g、淫羊藿6g、车前子 30g。每日l剂，分2次煎服。2组均以8周为1个疗程。结果：总有效率85.96%。崔云竹等[11]以糖肾宁治疗早中期DN 36例。所有患者在饮食控制的基础上，以糖适平或胰岛素控制血糖，同时给中药糖肾宁（由生黄芪30g、山茱萸9g、鬼箭羽15g、泽兰 30g、益母草 30g、水蛭 9g、穿山甲 9g、熟大黄 9g等组成）水煎服，日l剂，连续给药8周后观察疗效。治疗前后分别测空腹血糖、餐后2h血糖、尿微量白蛋白、24h尿蛋白定量、血脂及血流变。结果：糖肾宁在降低早中期DN患者血糖的同时，能减少尿蛋白，且能降低血脂、血黏度。认为糖肾宁对延缓、阻止早、中期DN进一步发展至终末期有较好疗效[12]。林兰教授[13]用糖微康胶囊治疗DN 120例，随机分2组共观察24周，检测24h尿蛋白定量、血肌酐、血脂，结果与治疗前比较，糖微康治疗组糖化血红蛋白、24h尿蛋白定量、血脂均明显下降，并改善血液流变学各项指标。吴谋军等[14]应用加味抵当汤治疗DN51例，对照组20例，治疗组31例。对照组给予糖适平或者胰岛素控制血糖，合并高血压、高血脂者服用西药治疗；治疗组在对照组治疗的基础上服用自拟加味抵当汤（生黄芪60g、太子参 20g、炒白术 109g、云苓 10g、沙参 10g、玄参 20g、五味子10g、当归 10g、蝉蜕 l0g、水蛭 10g、桃仁 10g、大黄 l0g、丹参 30g、生甘草 5g），每日1剂，水煎，分2次服；2组均以 3个月为1个疗程。治疗组总有效率83.87%，对照组总有效率45%。

5 单味中药及提取物的治疗

近年来，随着对DN治疗药物研究力度的加大，专家学者发现，许多单味中药本身也有降糖、降脂、改善肾功能的作用，现将常用的几味中药进行概述。

5.1 黄芪

味甘、性微温，归脾肾经，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿的功效。化学成分主要是单糖、多糖、皂甙、黄酮、氨基酸等。现代研究表明，黄芪主要的药理作用是增强及调节机体免疫功能和增强细胞的生理代谢，促进骨髓的造血功能和蛋白质更新，促进各类血细胞的生成、发育及成熟；起到强壮和抗衰老的作用；改善肾功能，减轻肾的病理性损伤及利尿作用；并促进血液循环，改善微循环的作用。徐英影等[15]对30例DN患者应用黄芪注射液60ml+0.9%氯化钠注射液500ml，每日1次静脉滴注，连续14d 后，尿蛋白由（209.8±41.2）mg/24h 降至（70.6±11.5mg/24h）。黄芪含微量元素硒，对肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用，从而减少通透性蛋白尿；它对小分子的尿微最蛋白有减轻和消除作用，且疗效确切。王光浩等[16]采用链脲佐菌素腹腔注射法诱导建立DN大鼠模型，并用黄芪注射液治疗，结果表明黄芪注射液可以明显降低DN大鼠的空腹血糖，改善胰岛素抵抗，保护肾功能。

5.2 大黄

味苦性寒，主归胃、大肠、肝经，有活血祛瘀、利水消肿、泻火导滞之效。现代药理研究表明，大黄中含有鞣酸，能抑制残余肾单位高代谢，抑制肾代偿性肥大，抑制系膜细胞增殖，促进氮质排泄，减少尿蛋白。韩家强等[17]研究发现，大黄及含大黄方剂在治疗慢性肾功能不全时，能够有效地降低血清尿素氮，明显改善消化道症状。李春庆等[18]观察大黄联合替米沙坦片治疗2型DN的疗效，发现可有效降低蛋白尿，降低血黏度、改善血脂紊乱，保护肾功能。

5.3 三七

味甘、微苦，温。归肝、胃经。具有散瘀止痛、消肿止痛之功效。三七总皂甙是三七的主要有效成分。沈键[19]应用三七总皂苷胶囊联合氯沙坦治疗早期DN 30例，发现其具有明显的血管舒张、改善血液流变学和微循环的作用，还能明显降低增高的血压，改善肾小球滤过功能，减轻肾损害，对肾功能有保护作用。刘海燕等[20]研究了三七总苷对慢性肾衰竭大鼠肾损害的防治作用，结果表明三七总皂甙可减轻肾小球和肾间质的损害，改善贫血，提高生存率。

6 实验研究

马仁强等[21]通过实验研究认为黄丹益肾胶囊（黄芪、丹参）能减少2型DN大鼠的24h尿量；降低大鼠血清肌苷、尿素氮和尿微量白蛋白的含量；减轻大鼠肾小球病理改变，可较好地保护DN大鼠肾脏的超微组织结构，并有一定的降糖作用。王志刚等[22]实验结果显示，丹参能明显提高大鼠血清降钙素基因相关肽水平，同时降低24h尿微量白蛋白含量。说明丹参对实验性2型糖尿病大鼠肾损害具有保护作用。张秀娟等[23]观察糖神胶囊（生黄芪、熟地黄、生水蛭等5味中药组成）对糖尿病大鼠肾损害的保护作用，并探讨黄芪在糖神胶囊中的最佳剂量。结论：糖神胶囊能有效减轻糖尿病大鼠肾损害。黄芪在糖神胶囊中的最佳剂量为120g/料。魏聪等[24]观察中药通肾络胶囊对DN大鼠模型肾脏葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）、蛋白激酶C（PKC）、细胞外基质（ECM）表达的影响。结论：通肾络胶囊可能通过降低GLUT-1的表达，抑制PKC通路激活，减少ECM成分的表达，从而降低DN大鼠FBG、HblAc、24h尿蛋白的水平，减轻肾小球基底膜GBM增厚程度，发挥对DN大鼠肾脏的保护作用。何美霞等[25]观察益肾汤（药物组成：黄芪、生地黄、白术、川芎、丹参、大黄等）干预治疗后糖尿病大鼠肾脏氧化应激的变化。结果：糖尿病大鼠HbA1c、血尿素氮、24h尿总蛋白、24h尿白蛋白含量、24h尿量、肾皮质MDA（丙二醛）含量显著升高；肾皮质SOD活性显著减少。

对于中药如何降低血糖，发挥本身优势对机体的整体调节多靶点、多途径的治疗作用，降低血粘度，增加肾血流量，改善肾功能，从而达到延缓和减轻DN的发展，李平教授在总结我国著名中医肾病临床专家时振声教授临床经验，吸取现代治疗肾脏病的科研成果的基础上，结合自己多年来临床体会组方而成柴黄益肾方和糖肾方。（1）柴黄益肾方由柴胡、黄芪等7味中药组成，利用结扎5/6肾动脉加高蛋白饲料喂养诱导慢性肾损害大鼠模型，观察大鼠24h尿蛋白定量、血清总蛋白、血清白蛋白、血清胆田醇、三酰甘油、血清尿素氮、血清肌酐等血清生化学指标，发现柴黄益肾方能明显抑制大量尿蛋白，提升血清总蛋白和白蛋白含量，降低胆固醇及三酰甘油含量，降低血清尿素氯，改善肾脏病理损伤。（2）糖肾方配方颗粒由黄芪、生地、三七、大黄等药物组成，利用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素造成DN大鼠模型，连续给药20周。检测血浆黏度、血清总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血尿素氮和肌酐永平，取肾组织进行病理组织学观察并对损害程度进行分析。糖肾方大剂量能显著降低模型动物尿蛋白/肌酐（P＜0.05）、血浆黏度（P＜0.05）、胆固醇（P＜0.05）及甘油三酯含量（P＜0.01），降低肾小球硬化指数（P＜0.01）和肾小管间质纤维化指数（P＜0.01），效果优于对照组。其作用机制可能与改善血液流变学和血脂代谢紊乱有关。目前已经开展了糖肾方干预气阴两虚夹瘀型DN的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，且疗效显著。

7 问题与展望

DN是糖尿病最严重的并发症之一，近年来已经越来越受到各医家的重视，有众多的专家学者对DN的病因病机、辨证论治、方药组成和疗效等方面进行了广泛而深入的研究，在减少尿蛋白、改善肾功能、延缓病情的进展等方面取得了一定的研究成果。然而，目前全国缺乏统一的中医诊断、疗效评定标准及中医辨证分型的标准，治疗效果相差很大，直接导致了研究资料的不可比性。中医目前对于DN的基础研究开展的较少，实验所采用的动物模型多为仿照西医，没有中医本身的特色，反映不出中医在疾病治疗上的灵活性。为了能够更好的发挥中医药在治疗本病上的优势，并与西医优势互补，可以通过以下几个途径努力：（1）尽快制定全国统一的中医诊断、疗效标准和中医辨证标准。（2）对DN不同阶段的病机进行探讨，研制出针对性强的方药，并对这些方药进行大样本、多中心、随机、双盲对照的临床观察。（3）建立符合中医自身特点的动物模型，把实验研究与中医分期分型辨证有机结合。

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