妇科恶性肿瘤腹腔灌注化疗与静脉给药化疗的优势及进展

张 亚(综述)，杨 炳(审校)

(1．遵义医学院 研究生学院，贵州 遵义 563099;2．遵义医学院附属医院妇产科，贵州 遵义 563099)

妇科恶性肿瘤严重威胁着女性的健康，手术联合放疗和化疗的综合治疗方案是治疗该类疾病的有效方法。目前，手术加化疗治疗效果较为理想，故最为常用。静脉给药化疗是化疗药物的传统给药方式，化疗药物对血管有刺激性，长期使用将对血管造成损害;另外，给药时化疗药物不可避免的外渗，易造成局部组织坏死，给患者身心带来极大的痛苦。随着临床探索的不断深入，妇科恶性肿瘤的化疗药物给药途径呈现多样化且不断更新。例如:静脉给药的途径及方式的不断发展，更为合理的静脉给药方式也逐渐表现出了突出的优势;腹腔灌注化疗是一种选择性区域化疗，作为妇科晚期恶性肿瘤患者的术后辅助治疗手段已逐渐应用于临床［1］。

对于部分恶性肿瘤如卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌而言，常规治疗方法是对其进行肿瘤细胞减灭术即尽可能切除大块肿瘤，让残存瘤直径小于1 cm，从而为后续的化疗创造有利条件。但该类手术不可避免会导致广泛的带有残余癌灶的腹膜缺损，继而形成广泛的腹腔粘连，影响腹腔化疗药物在腹腔的分布，降低化疗药物对肿瘤残存部位的渗透，从而降低腹腔化疗效果，甚至化疗失败。腹腔化疗常用的抗癌药物如顺铂、卡铂等，因分子量小而易于通过腹膜被快速吸收从而削弱了腹腔给药的优势。

因此，根据不同患者的具体情况选择更为合理的化疗给药途径以及如何预防肿瘤细胞减灭术后的腹腔粘连是妇科肿瘤治疗值得探究的课题。本文对以上两个课题近年来的研究成果作如下综述。

1 静脉给药化疗

1．1 静脉给药化疗的优势 静脉给药是许多药物优先选择的途径，其优点是可直接注入，持续输注可在规定时间内保持稳定的药物浓度。

1．2 静脉给药化疗的基本要求 在静脉给药之前，综合患者的经济情况、化疗周期、血管条件、患者的自愿性，选择合适的给药静脉和血管，这是充分发挥静脉给药化疗优势的前提条件。一般而言，选择粗、直、弹性好并避开关节的静脉血管，由远心端开始，由背侧向内侧，两侧肢体的静脉交替使用。由于下肢活动相对于上肢较少，下肢静脉容易发生栓塞，因此，一般不选择下肢静脉作为化疗药物的给要静脉。发疱性、刺激性强的化疗药物不宜选手足背小血管，长期化疗的病人，建立系统的静脉使用计划。腋窝淋巴结广泛清扫、上腔静脉压迫综合症、上肢骨折等情况，应避免选用该患肢，而应选用另侧大静脉，常规采血和非化疗药物的注射选用小静脉。静脉给药化疗的过程中，化疗药物输注速度越慢，与血管的接触时间越长，对血管的刺激性越大，疼痛、静脉炎、外渗的发生率就越高。解决这一难题，一般考虑两种方法:第一，缩短药物在血管局部的停留时间，即选择合理的静脉给药方式;第二，选择刺激性较小的化疗药物。

1．2．1 静脉注射 多种水溶性强而刺激性不大的药物，如环磷酰胺、氟尿嘧啶及阿霉素等，均可采用静脉推注。长期化疗的病人应从远端静脉开始注射，以免血管被破坏影响长期用药。曹国秀等经研究后报道认为静脉注射法化疗能明显减轻疼痛程度，减轻病人痛苦，并能缩短住院时间，减少医疗费用［2］。费元巧、杭秋菊等认为，静脉注射给药化疗静脉注射是临床许多妇科肿瘤不可缺少的治疗方法，是临床病人给药的重要途径和基本技术操作，但应格外注意规范化操作，减少皮下血肿、瘀斑、静脉炎等并发症［3，4］。另一方面，有学者认为，静脉给药化疗是治疗晚期乳腺癌的可靠方法，但常常产生骨髓抑制消化道反应等毒副作用，影响治疗效果，甚至危及生命安全［5］。因此，国内许多学者主张，在静脉注射给予化疗药物的过程中，可以联合给予降低化疗药物刺激性作用、又能增强化疗效果的中药或其他药物。

1．2．2 静脉滴注 有些药物的疗效不仅与浓度有关，还与药物的作用时间有关。为了在有效浓度下保证其足够的作用时间需要静脉滴注，有些药物只有在大剂量给药时才能达到对某种癌肿的治疗效果。静脉滴注给药化疗在很多情况下，尤其是采用多种化疗药物的时候，静脉滴注可发挥明显的优势。因此，静脉滴注的同时，选择合理的化疗药物也是一个重点考虑的因素。

彭湘萍，谭亚林等采用静脉滴注的方式给予顺铂注射液和多西他赛注射液化疗方案联合放疗治疗晚期子宫颈癌的临床实践发现，该方法可提高中晚期子宫颈癌患者的生存率，降低不良反应的优点［6］。另据报道，吉西他滨联合卡培他滨静脉滴注，是治疗蒽环类和紫杉类药物耐药的转移性乳腺癌的有效方案，其血液学和非血液学毒性耐受性良好。吉西他滨联合替吉奥静脉滴注治疗晚期乳腺癌近期疗效较好，不仅副反应轻，而且患者耐受性好［7，8］。

1．2．3 静脉输注(静脉置管)在应用刺激性太强、毒性太大的药物，要想避免药液漏在血管外造成组织坏死，最好采用静脉输注法，如长春新碱、氮芥、丝裂霉素芥、阿霉素及诺维本，特别是诺维本。静脉输注一般采用静脉留置针为癌症患者输注化疗药物。该方法具有减少血管穿刺次数，减少液体外渗，价格低廉，有利于临床用药等优点，近年来该项技术在我国逐渐得到广泛认识并应用于临床实践。

文艳报道，静脉留置针可以大大降低化疗药渗出率，解决了外周浅静脉注射化疗药物容易渗出的难题，同时可以减轻护士的工作量，提高工作效率［9］。

湛承华等认为:在妇科肿瘤患者静脉输注化疗药物时选用颈外静脉留置针，颈内静脉置管的效果明显优于前臂静脉留置针;但考虑操作的简易程度及操作成本因素，颈外静脉留置针更加优于颈内静脉置管［10］。但是，部分癌症患者将肿瘤部分或全部切除后，例如:乳腺癌患者切除了病变乳房和清扫了患侧腋窝下淋巴结后，穿刺和注射难度加大，要求技术高，此时，严禁在患侧上肢进行静脉置管，同时要保护好血管，严格按照静脉注射原则进行［11］。

系统主体架构如图1所示，主要包括了控制管理模块、数据检测模块、系统检测模块、相邻检测模块、流量模型模块、调度操作模块及存储记录模块。控制管理模块是系统核心组成部分，由FPGA开发板处理芯片组成。数据检测模块实施当前节点数据进出统计分析，系统检测模块执行初始化时各部件是否正常工作，并将响应状态实时反馈。相邻检测模块针对通过无线方式连接的其他节点状态反馈数据，并决策本地流量控制算法。流量模型模块是依据历史统计信息来获取合适的数学模型来进行系统自适应匹配。调度操作模块根据当前状态信息、流量数据及控制算法进行节点传输通信控制。存储记录模块用于实时记录各类信息，包括数据吞吐量、节点状态等。

2 腹腔灌注化疗

卵巢上皮癌的转移主要以暴露在腹腔内各个脏器表面的弥漫性种植为主，较少远处血管转移。妇科肿瘤盆腹腔内播散是最常见的转移形式，肿瘤一旦出现腹腔内转移预后极差。近年来，腹腔内热化疗及区域化疗和大容量液体对腹腔的机械灌洗作用于一体，成为治疗卵巢癌等恶性肿瘤盆腹腔转移的有效方法。腹腔给药化疗最大的优势在于能在腹腔液内、门静脉和肝脏提供较恒定持久的高浓度;药物直接通过肝脏进行解毒，进入全身循环毒性减弱，身体其他脏器药物浓度较低，全身毒副作用轻，引起了临床医生很大兴趣及广泛研究。闫红丽、连利娟等认为，腹腔灌注化疗是晚期卵巢癌最为理想的化疗途径，其主要优点有以下几个:腹腔化疗可使药物在一定时间内保持较高的浓度和肿瘤直接接触和渗透;化疗药物造成的全身毒性反应相对低;增加抗肿瘤效果［12，13］。

2．1 腹腔灌注适应症的选择 一般认为腹腔化疗对大型肿瘤无效;主要适应于术后小型残存肿瘤治疗;二次探查术阳性者;全身化疗失败，耐药或复发患者;此外也用于术前明确诊断恶性肿瘤患者，为有效减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性，行先期化疗。

2．2 灌注药物的选择原则 ①首选是容量的选择:研究结果表明:腹腔灌注化疗至少需灌注2 000 mL液体才能克服腹腔内液体的自由流动阻力，确保液体在腹腔内均匀分布，此外化疗前将入腹腔的盐水加温至37℃也是减少患者化疗不适反应的重要环节。②腹腔内化疗药物的吸收，以脂溶性小分子吸收快，而水溶性大分子吸收慢。某些药物如具备不易透过生物膜的特点，则可停留在腹腔内，使腹腔内药物在一定时间内保持较高的浓度，并可在较长时间内持续性的对浸没在腹腔药液中的肿瘤组织发挥抗癌作用。特别是某些细胞周期特异性药物对肿瘤细胞作用只限在细胞生长的某一特定时期，如全身用药，血浆内药物浓度高峰错过了该细胞生长的特定周期，则作用小。在腹腔内，因为药物停留时间长，不受时间上的限制，能更好发挥其抗瘤作用。针对其特异性应注意几点:①药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞;②药物必须有低的腹腔通透性;③药物必须很快能从血浆中清除;④药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。因此，腹腔内化疗最常用的药物是顺铂(CDDP)、丝裂霉素(MMC)、5－氟尿嘧啶(5－FU)等。

2．3 腹腔灌注化疗的优势 ①腹腔内用药的最大优势是腹腔内药物的高峰浓度是血浆内的10～1000倍。国外研究表明，腹腔内应用顺铂或卡铂其药物浓度是静脉应用的10～20倍。而紫杉醇腹腔应用的浓度超过静脉的1000倍，腹腔内药物浓度高，有利于药物发挥其抗瘤作用，而血浆药物浓度低，则有利于降低其全身性的毒副作用［13］。利用腹腔与血浆两者之间药物浓度相差的特点，尚可在安全范围的药物浓度下加大腹腔内药物剂量，增强抗瘤效应。大剂量顺铂，腹腔内注入，血清内药物浓度比静脉高，虽然药物反应大些，但是大量水化可减低毒性反应。相对于传统的静脉给药化疗，腹腔灌注化疗有独特的优势［13］。②腹腔化疗另一个有利之点:从静脉注入的解毒药，虽然减低了血液内化疗药物毒副作用，但不影响腹腔内化疗药物的抗癌效果。

3 腹腔化疗预防粘连进展

术后腹腔粘连是腹腔灌注化疗后最容易出现的并发症之一，严重影响了全球数百万病人的生活质量，它不仅导致慢性盆腹腔疼痛、不孕、肠梗阻及增加再次开腹手术的难度［14，15］，而且还降低了腹腔化疗效果。如何在腹腔灌注化疗的过程中预防腹腔粘连，也是一个重要的课题。

腹腔灌注化疗后，嘱患者多翻身，一方面促进药物的均匀分布和吸收，另一方面也可减少肠粘连的发生，还可指导患者或家属在患者腹部轻轻按摩，同样能有效地预防肠粘连的发生［18］。王强等报道，采用卡铂复合液腹腔内化疗可明显降低腹腔内粘连程度和粘连发生率，并且可以明显提高对癌细胞杀伤作用［19］。卞光亮、蒋华等对33例卵巢癌患者第一次使用紫杉醇静脉用药，若无严重变态反应以后均为腹腔灌注用药。在整个过程中，作者认为腹腔灌注时采取以下措施可有效预防腹腔粘连:1)腹腔内置大量液体，不仅使药液较均匀分布于腹盆腔，而且可利用液压对轻度粘连处进行分离;2)腹腔内注射糖皮质激素减轻炎症的发生［20］。

除上述方法以外，防粘屏障在预防粘连方面取得了明显的进展。理想的防粘屏障应具备安全性、有效性、非炎症性及非免疫原性。但现存的防粘剂仍然存在很多不足，解决腹腔粘连及粘连所带来的各种问题远非易事。临床上还常使用右旋糖酐进行腹腔内灌注以减少粘连发生，但随访结果表明效果不佳外，还可能发生腹水、体重增加、胸腔积液、肝脾唇状水肿、肝功能异常及弥漫性血管内凝血和过敏反应等副作用［21］。

腹腔粘连形成过程相当复杂，形成的确切机制仍然不清。对腹腔粘连的预防而言，虽然腹腔给药的局限性以及抗炎、抗凝药物的副作用，我们仍然应该对寻到的较为理想的防粘手段充满信心。

4 化疗的目前进展

各种化疗途径在理论上的合理性使临床医师一直锲而不舍地探索其临床应用的指证和有效性，不断获得了循证医学的证据。但因为化疗问题比较多，其中，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是导致化疗失败的重要因素，也是困扰治疗恶性肿瘤的关键性难题。耐药问题是极为普遍的临床问题，肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药的影响。努力做到化疗方案个体化，最大限度提高化疗的效果，这是治疗肿瘤所期待的，目前有研究表明药敏试验指导下的恶性肿瘤个体化治疗，可以减少化疗的盲目性。不同的化疗药物对不同肿瘤的治疗敏感性不同，即每一种肿瘤有相应有效的化疗药物敏感谱，从而选择疗效最高的化疗单药或多种药物组成的联合方案进行治疗。但在临床上经常碰到这样的情况，不同的肿瘤类型或同一类型的不同病人，甚至同一病人在不同的发病阶段，对化疗的敏感性并不完全相同，治疗效果差别也很大。至今还没有一种化疗药物或几种化疗药物的联合应用，能对某一种肿瘤100%有效。为此，建立一种像细菌敏感试验一样，通过相对可靠的敏感试验方法，对不同的病人准确筛选敏感的化疗药物，其中，原代肿瘤细胞培养是迄今为止最为理想的药敏试验方法之一。药敏指导下个体化化疗的优势，是肿瘤化疗史上具有里程碑式的进步，但现在相关文献比较少，值得我们进一步研究。

综上所述，化疗在恶性肿瘤治疗中占有非常重要的地位。随着医学的发展，化疗从姑息治疗手段向根治治疗过渡，选用合理的给药途径及有效化疗药物，充分发挥药物的抗肿瘤作用，显著提高治疗效果，将使化疗成为恶性肿瘤的主要治疗手段之一。

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