慢性阻塞性肺疾病与肺癌的相关性

孙永昌

以人群为基础的研究、肺癌筛查、流行病学调查、病例对照研究、以及生物学机制研究等都发现慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)与肺癌之间存在特殊的相关性。在吸烟人群中，肺功能异常以及CT检测到肺气肿是肺癌及其最终预后的重要危险因素［1-2］。以往的研究报道，COPD患者的肺癌发生率年平均在0．64/1000(人)至4．2/1000(人)。最近一项设计严谨的大样本长期前瞻性研究进一步证实了COPD与肺癌的关系，并发现了与肺癌相关的几种危险因素。de Torres等［3］对一个COPD队列中肺癌的发生率、组织学类型及其相关因素进行了观察。该队列由2507例COPD患者组成，基线检查没有发现肺癌的临床和放射学证据，随访时间达到60个月以上。基线资料记录了人体测量学指标、吸烟史、肺功能和体躯成分。随访中记录了肺癌诊断的时间和组织类型。结果发现在随访过程中，总计215例患者罹患肺癌，即发病密度年平均为16．7/1000(人)。其中124例患者具有病理学诊断资料，最常见的组织学类型是鳞状细胞癌(44%)，其次是腺癌和小细胞癌。一个有意思的发现是气流阻塞较重的患者肺癌发生率较低，即肺癌发病密度(在1000患者中每年的发病例数)随着气流阻塞程度的加重而减低，分别为(数值，95%可信区间):GOLD Ⅰ级 19．9，14 ～27．5;GOLDⅡ级 17．1，13．8 ～20．8;GOLD Ⅲ级 16．5，12．8～20．9;GOLD Ⅳ级，9．2，4．5 ～16．4。GOLD Ⅰ级和Ⅱ级、年龄大、低 BMI、肺 CO 弥散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLco)＜80%等4个指标与肺癌诊断相关。这项研究的主要发现是:①证实了门诊COPD患者肺癌发病密度高;②发现了COPD患者发生肺癌的几个相关因素。对这些因素的认识，可有助于指导对肺癌早期发现措施的制定和疾病治疗。例如，肺弥散功能(DLco)减低与肺癌诊断具有独立相关性，在程度较轻的COPD患者中的意义尤其值得关注。DLco是CT检测到肺气肿的最佳生理学标志，而肺气肿又是肺癌发生和进展的独立危险因素。综合上述结果和其他研究证据，可以说明具有轻度和中度气流阻塞、且具有CT肺气肿证据或DLco降低的吸烟者，具有较高的肺癌发生风险，可选择作为严密监测的对象。

COPD患者具有较高的肺癌发生率，同时肺癌也是COPD的常见死因。反之，在新诊断的肺癌(无论是何种组织类型)患者中，气流阻塞也很常见。不同的研究都发现COPD是肺癌患者的常见合并症，估计高达40%～70%。在一项研究中COPD被诊断出患肺癌者高达50%，而在随机入选的年龄、性别和吸烟(包年)相匹配的社区对照人群中仅为8%(n=602，OR值11．6;P＜0．0001)。在诊断肺癌之前就进行过肺功能检测的患者中，新诊断的肺癌患者COPD的患病率是相匹配的吸烟者的6倍［4］。上述发现均提示COPD和肺癌可能存在共同的发生机制。

在de Torres等［3］的研究中，肺癌发生率在轻中度(GOLDⅠ－Ⅱ级)COPD患者中更高，其原因尽管有可能是生存效应，但这并不能解释全部轻度和重度疾病之间的差别。另一个可能的解释就是，由于只有少数吸烟者要么发生COPD，要么发生肺癌，两者很可能对吸烟的效应具有共同的易感性。至于是遗传(基因)易感性、还是表观遗传易感性，目前仍不清楚，这应该是一个值得特别关注的研究方向。最近的全基因组相关性研究(genome-wide association study，GWAS)已经发现了在气道上皮细胞表达的某些共同的基因多态性，包括hedgehog交互作用蛋白、ADAM19、FAM13A以及胆碱能烟碱受体位点CHRNA等［5］。

慢性炎症和氧化应激增强是COPD的重要发病机制，即使在轻度COPD也存在持续增强的炎症反应和氧化应激，这有可能是发生肺癌的主要驱动机制之一。在美国进行的一项大型前瞻性研究观察发现，在非吸烟的COPD患者中，肺癌发生率也明显升高，这间接提示了COPD患者所共有的慢性炎症和氧化应激增强在肺癌发生中的重要性［6］。Turner等［6］在这项研究中前瞻性地观察了448 600例从来不吸烟的、基线检查无癌症证据，自我主诉并经医生诊断的慢性支气管炎和肺气肿患者与肺癌病死率的关系。经20年的随访结果发现，肺癌病死率与肺气肿 (HR，1．66;95%CI，1．06，2．59) 以及肺气肿合并慢性支气管炎(HR，2．44;95%CI，1．22，4．90) 显著相关(不分性别)。研究结果进一步证实了肺癌风险增加与非恶性肺部疾病特别是与肺气肿相关，即使在终生不吸烟者亦不例外。另外，停止吸烟看来似乎也未显著降低肺癌的风险，这与肺部炎症持续存在的事实是一致的。一个多世纪之前病理学之父魏尔啸(Virchow)就曾提出了“癌症发生在有慢性炎症的地方”这样的理论。COPD患者肺部的慢性炎症也许就是肺癌发生的“土壤”。

目前，将COPD与癌症发生相联系的细胞和分子机制有多种。COPD的慢性炎症通过增强生长因子，活化及表皮生长因子(epidermal growth-factor，EGF)的表达而促进肿瘤发生。研究证明COPD慢性炎症涉及转录因子例如NF-κB的活化，而NF-κB活化已被证实参与肿瘤生长。转录因子STAT3不但在COPD肺组织中活化，在肺腺癌中也有表达，提示其可能参与两者的发病。COPD气道上皮细胞产生的TGF-β和基质金属蛋白酶可能通过促进上皮向间充质转化，导致呼吸道上皮的恶性改变。最近有研究发现，COPD患者细支气管上皮细胞内存在双链DNA修复机制被破坏，即Ku86核表达降低，提示氧化物诱导的DNA损伤很可能会导致突变和癌生成［7］。氧化应激是发生COPD和肺癌的共同危险因子。在COPD时转录因子Nrf2活化减低，会降低内源性抗氧化物的表达，从而增强氧化应激。这种反应有可能是组蛋白去乙酰化酶-2活性降低的结果，而后者也与糖皮质激素抵抗和放大的炎症反应有关联。Nrf2活性降低可能会减少参与香烟烟雾成分去毒性的关键基因的表达，致使这些成分更具致癌性，而且还可能促进肺癌的转移。

就COPD与肺癌的关联进行广泛与深入研究具有重要的临床意义。首先，任何程度的COPD，特别是当存在气体弥散减低的情况下，会大大增加发生肺癌的风险，这可能是进行HRCT筛查的指证。更重要的是这方面的研究可能会进一步推动发现新的治疗靶点，达到既可以治疗COPD的炎症，又可以预防肺癌的发生或进展的目的。肺癌特别是鳞状细胞癌的治疗，一直没有取得突破性进展，因此迫切需要研发针对高危人群的预防疗法。如果炎症是肺癌发病环节中关键的放大机制，那么，抗炎治疗应该既可以治疗COPD，同时又可减少肺癌的发生。但到目前为止还没有确切有效的COPD抗炎药物。Nrf2活化物在COPD中具有减轻炎症、逆转糖皮质激素抵抗的潜力，而且还可能具有预防癌症发生和播散的功效［8］。他汀类药物通过对细胞信号转导的多向性效应，可能会对COPD产生有益的作用，同时也被证实在体外能够抑制几种肺癌细胞系的增殖。文献报道对美国的一项大型临床数据库进行分析，发现使用他汀类药物可降低肺癌发生率高达50%［9］。

COPD的合并症包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等［10］。其中，心血管疾病是COPD患者死亡的主要原因之一，而肺癌是轻度COPD最常见的致死病因。积极防治肺癌对于改善COPD患者病情和预后是一项重要措施，而深入研究吸烟者发生COPD和肺癌可能的共同机制，对于充分认识、直至有效防治这两种威胁人类健康的重大肺部疾病，必将起到关键的推动作用［11］。

1 de Torres JP，Bastarrika G，Wisnivesky JP，et al．Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on lowdose CT of the chest［J］．Chest，2007，132(6):1932-1938．

2 Wilson DO，Weissfeld JL，Balkan A，et al．Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer［J］．Am J Respir Crit Care Med，2008，178(7):738-744．

3 de Torres JP，Marin JM，Casanova C，et al．Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Incidence and predicting factors［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(8):913-919．

4 Young RP，Hopkins RJ，Christmas T，et al．COPD prevalence is increased in lung cancer，independent of age，sex and smoking history［J］．Eur Respir J，2009，34(2):380-386．

5 Young RP，Hopkins RJ．COPD and lung cancer linked at a molecular genetic level［J］．Chest，2011，140(1):266-267．

6 Turner MC，Chen Y，Krewski D，et al．Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers［J］．Am J Respir Crit Care Med，2007，176(3):285-290．

7 Caramori G，Adcock IM，Casolari P，et al．Unbalanced oxidant-induced DNA damage and repair in COPD:a link towards lung cancer［J］．Thorax，2011，66(6):521-527．

8 Cho HY，Kleeberger SR．Nrf2 protects against airway disorders［J］．Toxicol Appl Pharmacol，2010，244(1):43-56．

9 Khurana V，Bejjanki HR，Caldito G，et al．Statins reduce the risk of lung cancer in humans:a large case-control study of US veterans［J］．Chest，2007，131(5):1282-1288．

10 白 澎，孙永昌．慢性阻塞性肺疾病合并症研究进展［J］．国际呼吸杂志，2011，31(9):700-703．

11 钱桂生．为提高我国呼吸系统疾病的诊治水平而努力［J/CD］．中华肺部疾病杂志:电子版，2012，5(1):1-3．