多发性硬化非药物干预治疗研究现状

牛朋朋综述， 杨 弋审校

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病。本病的确切病因和发病机制尚不明确，以往研究表明可能与病毒感染、自身免疫功能紊乱等因素有关。MS临床表现具有在时间和空间上多发的特征，临床上多数呈反复发作与缓解的病程，可进行性加重。主要发病年龄为20～40岁，也可见于儿童和老年人，女性患病率是男性的2倍。目前临床上对MS的治疗仍然是以急性期减轻症状、尽快改善残疾程度为主，缓解期治疗以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、减缓疾病进展及提高生存质量为主。近年来虽然相关药物研究有了很大的进展，一些新的药物也相继问世，但单纯药物治疗的效果并不十分理想，尤其对进展型和爆发型MS的治疗效果更加有限，因此寻求非药物干预治疗方法逐渐成为治疗MS的一个突破点。本文针对当前MS的非药物干预治疗方法做一综述，以期对MS的治疗提供更多的证据和参考。

1 干细胞治疗

干细胞(stem cells，SCs)是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞。根据干细胞的发育状态可将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞属于全能干细胞，来源于哺乳动物早期胚胎的内细胞团中(受精后5～9d)。成体干细胞属于多能干细胞，是位于特定组织中的干细胞，如成人神经干细胞、造血干细胞等。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一种多能干细胞，具有强大的增值能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种细胞。MSCs存在于骨髓、脂肪、滑膜和肌肉等组织中，以骨髓组织中含量最为丰富。研究表明，无论是在化学诱导或是生长因子的作用下，间充质干细胞(MSC)均可以分化成神经细胞和神经胶质细胞，也可以产生生长因子进而促进与髓鞘修复相关的细胞的分化。另外还有研究表明，MSC具有特定的免疫调节作用，可通过分泌不同的生物活性分子来抑制T细胞和B细胞增殖以及抑制抗原提呈细胞的成熟。这些机制使MSC对中枢神经系统免疫性疾病有一定的治疗作用。动物实验表明，对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠静脉注射MSCs可以明显缓解病情，还可以通过抑制对髓鞘具有免疫作用的淋巴细胞的增值和减少脱髓鞘来抑制中枢神经系统炎症［1］。Karussis等［2］对15名 MS患者进行鞘内(n=15)和静脉内(n=5)注射自体MSCs，结果显示扩展残疾状态量表 (Expanded Disability Scale Score，EDSS)评分在治疗后1个月(P＜0．001)、3个月(P＜0．001)和6个月(P=0．001)逐步降低，且除了有头痛和短暂性的发热外，没有出现严重的副作用。Yamout等［3］对7名MS患者进行了鞘内注射自体MSCs，结果显示大部分患者在注射后3个月症状有所好转，且好转的症状保持到注射后1年。其中1名患者在注射后出现抽搐，但随后痊愈且未遗留后遗症;3名患者出现短暂性的颈背部疼痛，无其他严重副作用出现。迄今关于MSCs用于治疗MS的报道均未发现有严重的副作用。

也有研究将胚胎干细胞(embryonic stem cells)、成人神经干细胞(adult neural stem cells)和造血干细胞(hematopoietic stem cells)用于MS的治疗，但是与之相比，MSC用于MS治疗具有以下优势:(1)可以从成人的骨髓中获得，容易培养和大量扩增;(2)可以用自体骨髓MSC而不需要免疫抑制药物来预防排斥;(3)在体外处理环节中不易出现基因变异，并且与其他干细胞相比，导致恶性肿瘤发生的风险性更低。(4)不像胚胎干细胞的研究那样存在伦理问题。因此，干细胞特别是MSC在治疗MS方面具有广阔的临床应用前景。

2 血浆置换治疗

血浆置换治疗(therapeutic plasma exchange，PE)是将患者的血液引入一个血浆置换装置，用正常人的血浆或血浆代用品置换患者血浆，以清除体内致病物质，如自身抗体和免疫复合物等，从而达到治疗效果。双重血浆置换和免疫吸附等新型血浆分离方法可选择性的降低血浆中致病的免疫球蛋白，对血浆其他蛋白含量影响较小。在一项多中心随机对照双盲试验中，116名急性复发型MS患者接受了为期8w的PE或假PE治疗，在此期间两组均给予促肾上腺皮质激素和环磷酰胺，结果显示，PE治疗组血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体C3及纤维蛋白原明显低于对照组，且PE组临床改善程度明显优于对照组 。 Schilling等［4］报道，在复发后及早(复发后1个月内)进行PE治疗可为MS患者带来更好的预后，并且 P E对临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)也有较好的治疗效果。Khatri等最先采用PE治疗进展型MS患者(n=54)，与对照组相比，治疗5个月后PE组平均残疾评分(Kurtzke Disability Status Scale，DSS)明显优于对照组(P＜0．007)。但也有研究表明，PE治疗并不能明显降低进展型MS患者EDSS评分。因此，有关PE治疗进展型MS的疗效还需更多研究提供可靠的证据。但PE治疗对MS急性期的效果较为确切，可明显缩短患者病程，获得较好的临床效果。

3 康复治疗

3．1 运动疗法(exercise therapy，ET) 运动疗法是指患者借助或不借助运动器械，以主动或被动的方式进行锻炼，以改善全身或局部功能的治疗方法。在过去的数10年里，关于MS患者运动疗法的研究取得了可喜的进展。MS患者的疾病分期和病情决定了个体对运动的反应性，尽管运动训练对MS的预后和病情进展可能没有直接的影响，但是通过适当的科学运动可改善患者身体状况，比如增加力量、提高耐力、缓解疲劳、提高身体灵活性和改善健康状况等。MS患者的运动疗法主要包括有氧运动和阻力训练。在一项为期5w的随机对照试验中，有16名MS患者(EDSS＜4)被随机分为运动组和对照组，运动组进行适度的有氧运动，5w后运动组身体健康情况优于对照组，且残疾程度没有进展［5］。在另外两项随机对照研究中也证实系统科学的有氧运动能提升 MS 患者的最大运动耐力［6］、增加步行能力［6，7］、降低残疾程度［7］。一项有关标准化肢体抗阻力伸屈训练对MS患者治疗作用的随机对照研究证实，训练组关节伸屈力量明显高于对照组(P＜0．05)［8］。另有研究表明，经过阻力训练，患者的等长肌力(P＜0．01)、肌肉耐力(P＜0．001)及最大力量(P＜0．001)都有明显提升［9］。可见，正确适当的运动及训炼可以减轻MS患者的疲劳，提升其精神状态及行走能力，进而提高MS患者的生活质量。但是，并不是所有的MS患者均适合这样的方法，适合每个患者的具体方法也不尽相同，一定要在专业的治疗医师的指导下从低强度开始，并且随时注意可能发生的疲劳加重等意外情况。

3．2 功能性电刺激疗法 功能性电刺激(functional electrical stimulation，FES)属于神经肌肉电刺激的范畴，是利用一定强度的脉冲电流，通过预先设定的程序来刺激一组或多组肌肉，诱发肌肉运动或模拟正常的自主运动，以达到改善或恢复被刺激肌肉或肌群功能的目的。Chang等［10］对7名MS患者进行8w的FES治疗，结果显示各项疲劳评分(General Fatigue Index，Central Fatigue Index，and Modified Fatigue Impact Scale)均比治疗前明显好转(P=0．01，P=0．02，P=0．02)，同时指出与阻力训练疗法相比，FES 疗法不需要过多的主动参与，因此可能适用于那些因为各种限制不适合进行运动疗法的MS患者。在一项为期18w的随机对照试验中，64名单侧下肢活动不便的继发进展型MS患者被随机分到FES治疗组和对照组，结果显示FES治疗组患者平均跌倒次数(5次)明显低于对照组(18次)(P=0．036)［11］。对于功能性电刺激疗法用于MS患者的研究并不多，但现有证据表明其对MS患者有一定的治疗作用，可以与其他疗法相结合，特别适用于不能进行主动运动疗法的患者。

3．3 脉冲电磁场疗法 脉冲电磁场(pulsed electromagnetic fields，EMF)是利用脉冲发生器的可调性产生特定的脉冲电流，进而产生特定频率、特定强度的脉冲电磁场。EMF用于骨关节领域的研究较多，且效果确切。现在越来越多的证据表明EMF可以改善MS患者的疲劳、尿失禁、僵直痉挛等症状，并且可以提高MS患者的生活质量［12］。在一项有38名MS患者参与的为期12w的随机对照双盲试验中，治疗组给予每天两次(每次8分钟)的低频脉冲电磁治疗，12w后治疗组各项疲劳评分(Modified Fatigue Impact Scale，Fatigue Severity Scale)均明显优于对照组(P=0．024，P=0．016)［12］。Mori等［13］把 MS 患者随机分成 EMF 结合ET组、假EMF结合ET组及单纯EMF组3组进行治疗，结果显示EMF结合ET组两项痉挛状态评分(Modified Ashworth Scale，88 items Multiple Sclerosis Spasticity Score questionnaire)和疲劳评分(Fatigue Severity Scale)均有所降低，单纯EMF组的痉挛状态评分(Modified Ashworth Scale)也有所降低。

3．4 针灸 研究表明［14］，针灸对机体的免疫系统具有整体、良性的双向调节作用，其途径可能是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴与交感神经系统调节免疫功能，也可能是通过内源性阿片肽介导免疫功能的调节，但针灸的双向良性调节作用可能最终是通过神经-内分泌-免疫网络系统来实现的。针灸治疗MS的报道较少，且多以个案报道为主。刘立飞等［15］报道治疗MS 1例，患者左侧面部麻木、疼痛，不能行走，应用针灸加穴位注射治疗20d，患者面部疼痛明显好转，但仍有轻度麻木感，能拄拐行走近500m，随访两年，病情未加重。Keppel Hesselink等［16］报道了用电针治疗两例因MS导致膀胱功能障碍的患者，均取得了良好的疗效。虽然这些报道表明针灸对MS可能有效，但是其确切疗效及机制需要进一步的研究。

4 心理干预治疗

认知行为疗法(cognitive behavioral therapy，CBT)作为一种重要的心理干预方法，是通过改变思维和行为方式来改变不良认知，达到消除不良情绪和行为的短程心理治疗方法。有研究表明CBT在治疗MS患者的抑郁方面有效，而且CBT还可以帮助MS患者认识和接受自己的疾病。对于MS患者来说，不管是身体的还是心理上的问题，CBT都是一个有效的治疗方法，CBT可以缓解一系列与MS相关的症状和心理问题。Jonsson［17］等对因MS导致认知行为改变的患者进行为期46d的CBT，治疗组抑郁评分(Beck Depression Inventory，BDI)较对照组明显改善，且这种改善可以保持到治疗结束后的6个月，而对照组抑郁程度在6个月后有所加重。Benedict等［18］研究表明，经过CBT治疗2w，治疗组的行为改善明显优于对照组，主要表现为愤怒、暴力、脏话、冒险行为、言语过多等异常行为发生的次数较对照组明显减少。Mattioli等［19］报道，经过CBT治疗，治疗组的注意力、信息处理能力评分(Paced Auditory Serial Addition Test，PASAT)、执行能力评分(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)和抑郁评分均明显优于对照组。由此可见，CBT能够改善MS患者的不良认知和行为，特别是能够减轻患者的抑郁状态。

5 节能教育治疗

节能教育(energy conservation education)是指导患者针对其日常活动制定合理的方案以减少疲劳的方法。其主要的原则包括让患者学会休息的重要性、管理体能支出、把个人需求传达给别人、保持最合适的姿势体态及把容易导致疲劳的事情分步骤来完成等。Mathiowetz等［20］对54名MS患者进行了为期6w的节能教育课程，结果表明MS患者在课程结束后疲劳评分(Fatigue Impact Scale)、自我效能(个体对自己能够完成某一特定行为的信心)评分(Self-Efficacy Gauge)及生活质量评分(Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey)均有明显改善。随后的一项研究［21］表明，在进行节能教育治疗结束1年后，患者的生活质量较课程前仍有明显改善。Vanage等［22］研究发现，在进行节能教育治疗后，患者的疲劳评分(Fatigue Impact Scale)有明显改善，认知和心理情况也有明显好转，而且疲劳的缓解一直保持到课程结束后8周。Lamb等［23］报道，采用自学方法进行节能课程的MS患者和职业治疗师指导下进行课程的MS患者在课程结束后其疲劳评分(Fatigue Impact Scale)、生活质量评分(Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey)等均有好转，且在调整各种因素后发现两组间无明显差异。还有研究表明，通过电话会议进行节能教育同样也是有益的。可见，节能教育可缓解MS患者疲劳、增加自我效能及提高其生活质量，而且还可通过电话会议或自学的形式进行，因此节能课程值得在MS患者中广泛推广。

6 低温治疗

1980年Uhthoff发现MS患者在运动后会出现视力减退，随后证实这一现象是由于肌肉活动时产生热量使体温升高所致。大约有60% ～80%的MS患者对高温敏感，即体温升高会导致其症状恶化，体温升高影响中枢神经轴突传导速度可能是其主要机制。同时也有研究表明体温升高可影响周围神经传导，不过其机制尚不明确。1959年第一次有研究报道称通过降低MS患者体温可以减轻其临床症状。后来相继有许多研究证实，低温治疗可改善MS患者的预后。Schwid等［24］进行的一项研究显示，低温降温可以改善患者的步态、提高视力，同时疲劳评分(Modified Fatigue Impact Scale，Rochester Fatigue Diary)也明显好转。Feys等［25］报道，对因MS引起的上肢意向性震颤的患者进行上肢局部低温治疗后，患者震颤的幅度和频率均有明显下降，同时指出其机制可能是低温减慢了神经传导速率、改变肌肉特性及抑制肌梭活动，从而实现其治疗作用。因此，通过低温治疗可以改善MS患者的无力、颤抖及痉挛等症状，提高患者的生活质量。

总之，MS是一种慢性疾病，其预后不单纯取决于药物治疗情况，同时也与是否积极应用其他非药物干预治疗方法有很大关系，应该在正确合理的药物治疗的基础上，重视干细胞治疗、血浆置换治疗、康复治疗及心理干预治疗等其他非药物疗法的应用，以期达到进一步减少复发，减缓疾病进展，提高患者生活质量的目的。

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