代谢综合征与乳腺癌的发生与预后

杨 璇，高润芳

随着生活水平的提高，西化的饮食模式，我国肥胖人群逐渐增多，代谢综合征的发病呈上升趋势。代谢综合征主要包括中心性肥胖、高血压、高血糖、糖耐量减低或脂代谢紊乱。2005年国际糖尿病联盟首次颁布国际学术界统一的代谢综合征定义:以中心性肥胖为核心，同时合并以下指标中的任何两项:(1)甘油三酯(TG)水平 ＞1.7 mmol/L，或已接受相应治疗;(2)高密度脂蛋白水平降低，男性＜0.9 mmol/L，女性 ＜ 1.1 mmol/L，或已接受相应治疗;(3)血压升高:收缩压≥130 mmHg，或舒张压≥85 mmHg，或此前已诊断为高血压;(4)空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已接受相应治疗，或此前已诊断为2型糖尿病。流行病学资料显示全世界有20%～30%的成人患有代谢综合征，代谢综合征不仅增加糖尿病和心脑血管疾病的发病风险，与恶性肿瘤也密切相关。本文新代谢综合征与乳腺癌的关系进行综述。

1 中心性肥胖与乳腺癌

1.1 中心性肥胖与乳腺癌的发生 肥胖与女性乳腺癌发生、预后的关系已经确立。中心性肥胖是代谢综合征的重要组成部分。腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)或腰围是中心性肥胖特异性测量指标，WHR也是公认的中心性肥胖的生物标记。相比体质量、体质量指数(BMI)，WHR更能代表中心性肥胖的特性，更适合评估癌症风险。有两项meta分析结果显示，升高的WHR与绝经前乳腺癌呈正相关。Connolly等［1］研究认为，WHR的升高会使绝经前女性患乳腺癌的风险增加79%，使绝经后女性患乳腺癌的风险增加50%。Millikan等［2］也报道，WHR高比值组(≥0.84)相比低比值组(≤0.77)与基底样乳腺癌发生更相关，高WHR女性发生基底样乳腺癌的风险比为2.3。

1.2 中心性肥胖在乳腺癌发生中的作用机制 可能的作用机制如下:(1)雌激素以及具有生物活性的雌二醇水平升高。血清性激素结合蛋白(SHBG)浓度与上腹部脂肪堆积程度呈负相关，中心性肥胖女性的血清SHBG浓度明显降低，从而增加游离雌激素及具有生物活性的雌二醇水平，两者生物活性的增高可刺激乳腺肿瘤的上皮增生。Rose等［3］的大型前瞻性队列研究显示，游离的雌二醇与乳腺癌风险正相关。(2)睾酮和雄激素水平升高。中心性肥胖女性的血清睾酮水平升高，使乳腺癌患病风险增加。Key等［4］的前瞻性队列研究表明:绝经后的中心性肥胖女性血清睾酮浓度升高将增加2倍乳腺癌发生风险。(3)脂肪组织产生瘦素增加，脂联素降低，通过内分泌、旁分泌机制(细胞增殖MAPK、凋亡P53、细胞周期调解P21、细胞存活Akt等信号通路)增加乳腺癌风险。(4)中心性肥胖诱导低级别炎症反应也是目前已知乳腺癌的危险因素。表现为C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和细胞黏附分子表达升高，以诱导DNA异常甲基化;炎症介质对肿瘤细胞增殖刺激增加，以及炎症相关因子介导的旁分泌影响，如血管形成增加等。(5)中心性肥胖可引发胰岛素抵抗，胰岛素水平升高，诱导芳香化酶活性，增加脂肪组织以及肿瘤细胞雌激素合成。通过内分泌、旁分泌、自分泌刺激乳腺癌细胞生长。

1.3 中心性肥胖与乳腺癌的预后 近年来多项研究提示，绝经后乳腺癌死亡率与WHR相关，WHR是乳腺癌生存的重要生物标记。Abrahamson等［5］的大规模群组研究显示，高WHR会增加年轻乳腺癌患者(20～54岁)死亡率。相似结论在Dal Maso等［6］的随访研究中也得到证实:高WHR与乳腺癌不良预后相关。但中国的一项随访研究结果显示，WHR、腰围与乳腺癌生存、死亡并无明显相关性［7］。得出不同结论的部分原因可能是人种差异造成人群组成不同，因此尚需更多研究来评估中心性肥胖与乳腺癌预后的关系。

1.4 中心性肥胖乳腺癌患者预后不良的可能机制肥胖女性不良预后的机制可能有以下几点:(1)肥胖女性的乳腺癌往往不易被检出且即使检出分期也较晚，对治疗不敏感。(2)中心性肥胖可改变肿瘤微环境，包括增加PAI-1(血浆纤溶酶原激活物抑制物-1)水平，激活血管生成和肿瘤细胞迁移，与乳腺癌不良预后相关。(3)脂肪组织转化雌激素前体物质增多，刺激肿瘤细胞生长。肥胖同时会引发胰岛素抵抗，进而影响肿瘤预后。

2 高胰岛素血症、高血糖与乳腺癌

2.1 高胰岛素血症、高血糖与乳腺癌的发生 高胰岛素血症是增加罹患乳腺癌风险的潜在因素。流行病学研究显示，高胰岛素水平的人群更易发生乳腺癌［8］。Kabat等［9］测量 5 450 例绝经后女性 1，3，6年的基线胰岛素水平，发现血清胰岛素水平处于高限值相比低限值乳腺癌的发生风险增加了2.2倍。空腹血糖高以及高胰岛素血症无糖尿病症状也会增加绝经前后女性罹患乳腺癌的风险。意大利一项对于10 786名女性前瞻性研究表明，绝经前女性血糖浓度升高相比血糖正常者，增加了3倍患乳腺癌的风险，而绝经后女性血糖水平与乳腺癌风险无明显统计学意义［10］。2型糖尿病也被证实与乳腺癌患病风险正相关。两项前瞻性研究揭示，2型糖尿病可中度增加绝经后女性患乳腺癌的风险，且独立于年龄、肥胖及生殖因素［11-12］。

2.2 高胰岛素血症与乳腺癌发生的作用机制 胰岛素升高能直接刺激乳腺组织上皮增生以及乳腺癌细胞增殖。同时，胰岛素还能间接降低血清蛋白以及胰岛素样生长因子结合蛋白水平，升高血睾酮、雌激素以及胰岛素样生长因子(IGFs)水平，从而增加绝经前后女性患乳腺癌的风险。此外，胰岛素的升高还可增加游离雌二醇水平，刺激肿瘤细胞增殖;胰岛素－瘦素－脂联素轴相互作用也与乳腺癌的发生密切相关，该通路涉及细胞增殖、生存、细胞周期调解以及血管生成，最终增加乳腺癌的发生风险［13］。

2.3 高胰岛素血症、高血糖与乳腺癌的预后 高胰岛素血症、高血糖是乳腺癌预后不良的风险因素之一。流行病学研究显示，乳腺癌患者血液中的胰岛素水平高于正常人群，并与乳腺癌的复发、转移及生存率相关［11］。Goodwin 等［14］的前瞻性研究表明，具有高胰岛素水平的乳腺癌患者较低胰岛素水平组有

2.1倍的远期复发率和3.3倍的病死率，高胰岛素血症与绝经前后乳腺癌患者的疾病分期、淋巴结状态、肿瘤分级等相关，导致乳腺癌无病生存期短。Bozcuk等［15］也认为血清胰岛素水平是转移性乳腺癌总生存率的独立预后因素，高胰岛素水平、血C肽浓度与乳腺癌死亡正相关。近年来研究显示:2型糖尿病与乳腺癌预后相关。合并糖尿病的乳腺癌患者在诊治后可能经历更高的复发、死亡风险。Patterson等［16］研究表明，合并糖尿病的早期乳腺癌患者增加超过2倍的死亡风险。同样来自台湾的一项研究也表明，合并糖尿病的乳腺癌患者死亡风险会增加37% ～43%［17］。

2.4 高胰岛素血症、高血糖与乳腺癌预后不良的作用机制 胰岛素可直接或间接刺激肿瘤生长。胰岛素通过自身受体，诱导剂量依赖型生长反应，促进有丝分裂致乳腺癌细胞生长，影响预后。胰岛素还可与其他信号系统共同作用于IGF刺激生长，使细胞对生长因子更敏感，抑制细胞凋亡并刺激细胞增殖。IGF-1刺激与生长相关的多细胞增殖反应包括DNA、RNA及细胞蛋白合成，上调与氨基酸转运、生物合成有关的多种基因表达。IGF-1主要通过PI-3K/Akt和Ras/MARK等信号传导途径调节肿瘤细胞增殖、分化、粘附和抗凋亡的生物学行为，从而诱导多种恶性肿瘤转移。IGF-1是肿瘤微环境中重要的调节因子，也与雌激素共同作用，多水平影响乳腺癌的发生和预后。高胰岛素血症胰岛素抵抗诱导反应影响乳腺癌的预后，其中最重要的是炎症反应。炎症反应能增加脂肪细胞生成素影响血管生成，提升PAI-1的水平，改变肿瘤微环境，导致肿瘤细胞侵袭、转移。另外，高血糖状态可以提供肿瘤细胞增殖所需能量，提供肿瘤干细胞适宜的生长环境从而促进肿瘤发展导致预后不良。目前，糖尿病与乳腺癌的共同死因以及相互作用机制正在研究中，合并糖尿病的乳腺癌患者因为考虑到心、肾、神经毒性，接受偏低剂量抗肿瘤药物时，可能导致耐药，从而造成肿瘤转归不佳。而动物实验结果表明，胰岛素敏感性治疗能够阻断2型糖尿病介导的乳腺肿瘤细胞进展，提示早期给予胰岛素敏感治疗可以延长乳腺癌负荷动物的生存［18］。最近，二甲双胍也被证实能抑制乳腺癌干细胞生长，与化疗协同抑制肿瘤细胞生长，延长乳腺肿瘤负荷动物生存，二甲双胍还能克服乳腺癌化疗、内分泌治疗、HER2抑制治疗的耐药［19］。当然，相关临床研究还应进一步开展。

3 血脂异常与乳腺癌

3.1 血脂异常与乳腺癌的发生 最近的流行病学研究表明血脂异常与乳腺癌风险相关。血脂异常是指血清总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂升高及高密度脂蛋白降低，其常与胰岛素水平升高、肥胖共存。作为代谢综合征的两个重要因素，高甘油三酯、低密度脂蛋白常与恶性肿瘤相伴，包括乳腺癌。Furberg等［20］的研究提示，绝经后乳腺癌发生风险与血清高密度脂蛋白水平呈负相关，高密度脂蛋白水平高限值组的乳腺癌发生风险是低限值组的1/3。Han等［21］研究发现，在130例中国女性乳腺癌患者中，血清高密度脂蛋白水平降低，而血清胰岛素、瘦素、甘油三酯升高。Lipscombe等［22］研究表明，甘油三酯在乳腺癌组织中的转化快于周围组织，说明甘油三酯在乳腺组织中代谢不同。Kroenke等［23］认为，低密度脂蛋白血症还常伴有其他激素水平升高，包括雌激素、胰岛素、IGF-1，他们都会导致癌发生。低密度脂蛋白水平增加乳腺癌的风险反映出不同途径之间对于乳腺癌进展的相互依赖作用。

3.2 血脂异常与乳腺癌的预后 目前关于血脂异常与乳腺癌的关系尚未完全清楚，还需进一步研究证实。而不同的血脂成分的异常对于乳腺癌的预后影响作用不同。有研究表明，血清胆固醇指标处于高限值组相比低限值组乳腺癌患者预后更差，死亡风险更高［23］。也有研究表明，不论是年龄＜50岁还是＞60岁的患者，血清胆固醇水平与乳腺癌生存无明显相关［24］。Bahl等［25］对 520 例早期乳腺癌患者队列研究发现，血清总胆固醇水平升高有增加乳腺癌复发风险趋势，而甘油三酯水平与乳腺癌复发、死亡无明显相关。此外，乳腺癌存活患者中也更易发生代谢综合征，可能与抗雌激素治疗引起血脂异常有关。血脂代谢影响乳腺癌预后的可能机制为乳腺恶性肿瘤细胞引起与正常细胞不同的代谢变化，或者是高甘油三脂水平导致性激素结合球蛋白降低、游离雌二醇升高，从而增加了乳腺癌复发的风险［20］。

4 高血压与乳腺癌

高血压是代谢综合征的重要组成之一。流行病学研究表明高血压与乳腺癌风险相关。Peeters等［26］证实绝经后女性舒张压升高，增加2倍患乳腺癌的风险，高血压是绝经后女性乳腺癌发生风险的独立预测指标。动物模型的研究显示，高血压对于致癌物反应敏感，且激发致癌作用［24］。高血压对于乳腺癌预后影响的证据有限。迄今为止，研究得出的结果并不一致。Tammemagi等［27］的一项前瞻性研究(共11 075例，19年随访)显示，合并高血压的癌症患者总死亡率轻度增加，但与乳腺癌死亡无明显关系。研究同时发现，高血压在非洲裔美国乳腺癌患者中存在比例(63.4%)远高于白人患者(35.5%)，而在诊断乳腺癌之前患高血压的非裔美国女性生存更差，控制高血压可提高非裔美国女性乳腺癌患者的总生存率。高血压对于乳腺癌生存不良影响的潜在机制尚不清楚。高血压患者常常伴有中心性肥胖或糖尿病以及低脂联素水平。胰岛素抵抗或许可以解释部分联系，但证据尚有争议，需要更多研究解释两者的关系。

5 总结

综上所述，代谢综合征每一单项指标大都与乳腺癌的发生和预后相关。代谢紊乱是乳腺癌的重要临床征象。代谢综合征与乳腺癌有着多基因、多因素共同起源，且常常并存，注定很复杂。同时，代谢综合征亦是乳腺癌的重要预后因素，通过胰岛素抵抗、性激素水平、脂肪细胞素等多种机制相互影响。明确代谢综合征与乳腺癌发生、预后的关系，预示着可通过生活方式、饮食习惯的干预调整(如减少脂肪摄入)防止个体代谢的异常发生，进而减少乳腺癌发生概率。可通过增加体力活动，降低体重，减少中心性肥胖，增加胰岛素敏感降低乳腺癌的发生风险。使用药物(二甲双胍等)改善胰岛素抵抗，控制血糖，提供靶向治疗新的作用靶点(IGF-1受体等)，改变肿瘤微环境(PAI-1)等手段与已知的化疗、放疗共同作用，克服化疗、内分泌治疗耐药性，改善乳腺癌患者的预后。目前还有很多的有关代谢综合征与乳腺癌发生及预后的作用机制尚不明确，迫切需要更多长期的、设计良好的前瞻性研究来评估，以更好地掌握两者的关系，来指导临床实践，为乳腺癌的防治工作提供理论依据。

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