替比夫定相关肌病乳酸性酸中毒周围神经病变1例并文献复习

林巍，潘陈为，金玲湘，周光耀，方佩佩，诸葛璐

（温州医学院附属第二医院 感染内科，浙江 温州 325027）

替比夫定（telbivudine）是一种人工合成的具有抗乙型肝炎病毒（HBV）DNA聚合酶活性的胸腺嘧啶核苷类似物，于2006年10月得到美国FDA的批准，2007年2月在我国上市，是到目前为止被我国SFDA批准的第四个治疗慢乙肝的核苷类抗病毒药物。随着临床应用病例的增多，替比夫定相关的不良反应时有报道。2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心发布的第30期《药品不良反应信息通报》记载，我国大陆2010年4月30日止，根据病例报告数据库共收到替比夫定相关肌肉骨骼系统损害61例，约占63%，其中横纹肌溶解症7例。据不完全统计，其相关肌病代谢性酸中毒导致死亡报道有4例。2010年7月份以来温州地区接连发生2例替比夫定相关的严重不良反应，其中1例死亡，1例抢救成功。为此我科结合病例查阅CHKD全文数据库复习相关文献[1-2]，就替比夫定相关肌病乳酸酸中毒的临床表现特点，治疗成功的关键作总结分析。

1 临床资料

1.1 病例简介 患者，男，22岁，未婚。既往有乙肝病史16年。1年前因ALT升高开始口服替比夫定片（600 mg/d），服药时间约5个月，监测血清肌酸激酶（CK）2 429 IU/L（有剧烈体育运动），无诉肌痛、乏力等，停用替比夫定并对症治疗。10 d后复查CK 169 IU/L，重新用替比夫定（600 mg/d）治疗。40 d后复查CK正常，此后每2～3个月复查CK，波动于190～421 IU/L。本次因“四肢肌肉酸痛，乏力伴恶心40余天”于2010月8月16日急诊入住感染内科。约40余天前患者无明显诱因下感觉四肢肌肉酸痛，以双下肢为明显，伴乏力、恶心，并进行性加重。入院20 d前，就诊于某医院，查肝功能正常，CK 1 815 IU/L，LDH 358 IU/L，考虑为替比夫定相关肌病，即停替比夫定，改恩替卡韦（0.5 mg/d）抗病毒治疗，并给予对症治疗。上述症状加重，出现四肢肌触痛，明显乏力，恶心、呕吐数次，吐出胃内容物，伴心悸、胸闷。入院前来我院急诊，查CK 1 001 IU/L，LDH 1 124 IU/L，Cr 83.79 mmol/L，UA 985μ mol/L，BUN 3.2 mmol/L。入院查体： P 120次/min， BP 112/45 mmHg，精神极软，心率120次/min，四肢肌肉明显触痛和压痛。入院后查血气分析：pH 7.399，SBE -10.20 mmHg，HCO3-13.1 mmol/L；血乳酸9.4 mmol/L，血清肌红蛋白163.70 ng/mL。诊断为替比夫定相关性肌病，乳酸酸中毒。加强监护，护肝等，停恩替卡韦，曾改用阿德福韦酯2 d后停用。主要治疗是积极补液，充分水化，补充5%碳酸氢钠液碱化尿液，并给辅酶Q10、万爽力、复合辅酶针等营养支持。8月20日复查血气分析：pH 7.495，SBE -4.2，HCO3-18.7 mmol/L；血乳酸11.8 mmol/L。患者自觉症状无改善，肌肉酸痛肿胀、极度乏力，伴心悸、胸闷，呼吸困难加重，心率最快至150次/min，呼吸26次/min，下肢肌力I I级。入院第3天，患者出现尿量偏少，颈外静脉充盈，遂进行右股静脉置管行床边连续性血液净化治疗（CRRT）。CRRT后2 d，查血气分析：pH 7.454，SBE 2.6，HCO3-26.2 mmol/L；血乳酸2.8 mmol/L，ALT 30 IU/L AST 65 IU/L，CK 376 IU/L，LDH 385 IU/L，Cr 49.5 mmol/L，UA 185μmol/L，BUN 3.77 mmol/L。期间患者出现发热、咳嗽，胸部CT示：两肺感染伴双侧少量胸腔积液，予以派拉西林/舒巴坦针抗感染治疗。患者病情好转，全身肌肉酸痛肿胀明显减轻，但双下肢仍感乏力，检查肌电图提示：双下肢周围神经病变。入院后2周复查血乳酸2.20 mmol/L，CK 180 IU/L，LDH 349 IU/L，Cr 47.4 mmol/L，UA 321μ mol/L，BUN 4.38 mmol/L，HBV DNA 4.3×106拷贝/mL，经充分知情同意后，予以拉米夫定片（0.1/d）抗病毒治疗。住院约1个月出院。出院最后诊断：替比夫定相关性肌病，乳酸酸中毒，周围神经病变，继发肺部感染，慢性乙型病毒性肝炎。出院后1个月随访，患者双下肢仍有乏力。

1.2 相关文献病例总结 见表1-2。

表1 相关文献报道病例临床资料汇总

表2 相关文献报道病例实验室数据

3 讨论

目前WHO尚无统一的药物相关性CK水平升高毒性分级标准。中华医学会《临床诊疗指南（神经学分册）》提出，当CK升高5～10倍正常值上限时，对肌病诊断有参考价值[3]。肌病是肌肉相关性疾病的总称，根据病情轻重临床上分为[4]：①肌痛，无CK升高或轻度升高；②肌炎，有肌痛伴CK升高＜正常值上限10倍；③横纹肌溶解，有肌痛伴CK明显升高＞正常值上限10倍，并伴有血肌酐升高。

在抗病毒药物中，横纹肌溶解以往主要多见于高效抗逆转录酶病毒治疗（HAART）方案用于艾滋病病毒（HIV）感染治疗过程中。替比夫定作为新的左旋核苷类似物，具有较强的抗乙肝病毒活性。在替比夫定GLOBE临床研究中，72%的患者可出现不同程度的CK升高。有临床研究，替比夫定引起肌痛的发生率为2.35%，肌炎的发生率为0.3%～0.88%。在临床应用中，已有引起横纹肌溶解的报道[1-2]。替比夫定相关性肌病常发生在用药1年左右，多见于18～30岁男性患者，通常表现为肌痛、乏力和CK升高。但如不及时处理，有可能发展为横纹肌溶解[5]。笔者结合病例查阅CHKD全文数据库复习相关文献报道，病例符合上述替比夫定相关肌病的临床特点，且横纹肌溶解发生时，高尿酸血症发生早于血清肌酐升高，伴乳酸性代谢性酸中毒。

替比夫定相关性肌病发生机制尚不明确，可能与线粒体中毒、细胞能量代谢障碍有关。理由：①线粒体中毒是核苷类严重不良反应。核苷类似物可抑制mt-DNA的多聚酶-γ，干扰线粒体内能量传导。一些核苷类似物如阿糖腺苷、阿昔洛韦，可引起线粒体中毒。②作为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的竞争底物，替比夫定在宿主线粒体胸腺嘧啶脱氧核苷激酶作用下，磷酸化为5’-三磷酸化-替比夫定，导致胸腺嘧啶脱氧核苷激酶大量消耗，扰乱正常的能量传导过程。③在磷酸化过程中，大量磷酸盐被捕获，直接导致ATP耗竭，引起能量供应不足。本例患者检查下肢肌电图提示同时有周围神经病变，也支持与线粒体毒性作用有关。

一旦发生替比夫定相关性肌病，一般停药2～4周后CK明显下降，症状随之改善。大多数患者预后较好。但针对横纹肌溶解治疗，除立即停药外，对症治疗包括及时和积极液体复苏，充分“水化”治疗，补充碳酸氢钠碱化尿液，应用甘露醇和利尿剂等减少肌红蛋白所致急性肾损伤，及应用辅酶Q10等改善细胞线粒体功能等。近年来血液净化治疗非常重要。本组患者经积极补液“水化”、补碱等处理，血气分析指标SBE、HCO3-较入院时有好转，但患者临床症状如肌痛、乏力、恶心、呕吐和心悸、呼吸困难仍进行性加重，血乳酸进一步升高。有研究证实，4 h血液透析治疗能有效清除血乳酸，改善乳酸酸中毒，故本例患者尽管血肌酐尚在正常范围内，但在接受CRRT治疗后，血乳酸迅速下降，血尿酸恢复正常，临床症状显著缓解。因此，在本例横纹肌溶解、乳酸酸中毒患者救治时，大量补液、维持内环境的稳定、减轻肾损伤以及改善细胞线粒体功能是成功治疗的前提，而早期CRRT是提高横纹肌溶解、乳酸酸中毒患者救治成功的关键。

替比夫定相关肌病乳酸酸中毒的防治需注意：①应加强患者依从性的督导及CK监测；②对CK值5倍于正常值上限升高的，建议同时检测血乳酸和尿酸。早发现，早诊断，早治疗，是成功治疗的关键。

[1] 刘春玉,谢志毅,秦龙.替比夫定少见不良反应:横纹肌溶解症[J].药物不良反应杂志,2009,11(3):201-203.

[2] 吕飞娟,杨燕玲,阳代春.低钾周期性麻痹患者服用替比夫定出现横纹肌溶解症[J]. 药物不良反应杂志,2010,12(2):129-130.

[3] 中华医学会. 临床诊疗指南-神经病学分册[ M].北京:人民卫生出版社,2006:214.

[4] Pastermask RC, Smith SC, Baireymerz CN, et al. ACC/AHA/NHLB I clinical advisory on the use and safety of statins[J].Circulation,2002,40(3):567-572.

[5] Zhang XS, Jin R, Zhang SB,et al. Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine [J]. World J Gastroenterol,2008,14(22):3549-3553.