冷冻疗法在泌尿系肿瘤治疗中的应用

郭宏骞， 常小峰

1 前言

随着影像技术和外科手术设备的进步，研究者逐渐把兴趣转向微创治疗。在过去数十年中，冷冻技术在泌尿外科领域中的应用逐渐增加，尤其是在肾脏和前列腺恶性肿瘤治疗方面。低温冷冻首先导致细胞间质内冰晶形成，细胞内外电解质和渗透压的改变导致细胞脱水、细胞膜的损伤，进而导致细胞内冰晶形成，细胞变性坏死。冷冻期间微动脉和微静脉内膜及基底膜肿胀断裂，复温后导致局部微循环内广泛血栓形成，进一步加重组织缺氧，促使组织坏死。冷冻通过连续快速的冻融循环来破坏细胞，当温度达到-19.4℃时，即开始出现细胞坏死[1]。Cooper和Lee[2]于1961年发明了第一台冷冻治疗设备，奠定了现代冷冻消融技术的基础，冷冻消融开始应用于临床。本文就肾脏和前列腺的冷冻技术作一阐述，主要包括其适应证、技术特点、随访以及临床结果。

2 前列腺肿瘤的冷冻治疗

Gonder等[3]在20世纪60年代最先将冷冻消融技术引入到前列腺疾病的治疗中。1964年，Gonder等首先报道采用液氮冷冻治疗技术毁损动物模型的前列腺组织获得成功，1966年采用经尿道途径治疗前列腺增生症取得满意疗效。但因为探针放置及治疗区域和温度的实时监控等方面存在的局限，该技术很快就陷入了停滞不前的状态。20世纪90年代，前列腺冷冻治疗再次得以发展，这主要是因为经直肠超声和尿道加温设备的使用。但最初得到的结果并不让人满意，因为存在尿道梗阻和尿道直肠瘘等并发症[4-6]。1993年，美国ENDOCARE公司开发出氩氦冷冻治疗系统，使温度的精确控制成为现实，使肿瘤微创治疗成为可能。氩氦冷冻系统使用氩气冷冻、氦气复温，前列腺内外都有温度探针，拥有标准的尿道加温导管，从而有效改善了之前系统存在的不足[7-8]。

2.1 适应证 目前，国内外比较公认的适应证是：(1)不适合或拒绝外科手术的早期局限性前列腺癌(PCa)；(2)外科手术切除或放射治疗后复发者；(3)内分泌治疗失败者；(4)对于晚期患者可作为相对适应证处理，主要用于缓解并控制局部并发症，如尿路梗阻、血尿等。体积小于40 mL的前列腺行冷冻治疗效果最佳。研究者建议在冷冻消融治疗前行新辅助抗雄激素治疗以缩小前列腺体积[7，9]。前列腺特异抗原(PSA)也是决定是否适合行冷冻治疗的一个重要因素。Zisman等[7]建议对于PSA值大于15 ng/mL的患者在冷冻治疗前行盆腔淋巴结清扫术。目前，冷冻治疗通常作为手术、激素治疗、放疗(内放疗或外放疗)失败后的挽救性治疗[10]。前列腺冷冻治疗无绝对禁忌证，相对禁忌证包括局部进展性疾病、尿失禁和炎症性肠病。现认为炎症性肠病是导致肛门直肠瘘发生率增高的一个重要因素[4-6]。

2.2 技术特点 患者处于截石位。采用脊椎麻醉(腰麻)或全身麻醉。经直肠超声观察前列腺的解剖和冷冻的边缘。会阴部放置模板，然后经皮放置冷冻探针。放置探针的数目取决于经直肠超声下的前列腺解剖和治疗区域。膀胱镜检查证实尿道完整后，放置尿道加温导管和耻骨上导管(持续引流热的液体)。将探针经会阴插入前列腺瘤体内预定部位后，接通高压氩气，探针远端急速膨胀，迅速形成冰球，5～15 min后接通高压氦气升温至0℃～5℃，当前列腺复温(超声图上无冰球)后重复，第2次冷冻-复温完成后拔出探针。术中44℃恒温生理盐水经三腔导尿管膀胱灌注，持续至术后2～3 h，以防止低温冷冻对尿道、直肠及膀胱颈部黏膜及肌层的损伤。术中采用超声实时监测冰球融合及扩展动态，持续监测冰球距膀胱、直肠黏膜的距离，以使冰球完全覆盖前列腺并避免冻伤周围脏器。术后尿管保留至少2周。

2.3 随访 PSA水平是冷冻手术后随访的关键指标，目前临床上主要以PSA水平改变和局部癌组织残留来判断前列腺癌冷冻疗效[11]。PSA复发患者可选择适当的挽救性治疗方式，如反复冷冻、放疗或激素治疗。

2.4 结果 Cohen等[12]采用冷冻消融技术治疗370例局限性前列腺癌患者，并对结果进行了回顾性分析，发现10年活检阴性率为76.96%；低危组、中危组和高危组的10年无生化进展生存率分别为80.56%、74.16%和45.54%；2%的患者出现尿失禁，0.5%患者发生尿道-直肠瘘。冷冻治疗前列腺癌长期随访结果可与外科手术相媲美，并具有广泛的临床应用前景。Donnelly等[13]共纳入244例T1～3N0M0期患者进行研究，PSA<20 ng/mL，前列腺体积小于60 mL，患者在接受采用3～6个月的新辅助内分泌治疗后，分别接受冷冻治疗和外照射治疗。结果显示，冷冻组患者在36个月中活检阳性率显著低于放疗组(7.7%vs.28.9%)，显示冷冻组肿瘤局部控制率优于放疗组。因此，研究者认为，虽然在36个月时患者的疾病进展率差异很小，但随着随访时间延长，冷冻治疗优于放疗。我院[14]采用超声引导下经会阴靶向冷冻治疗局限性前列腺癌患者32例，术后3个月复查PSA<0.5 mmol/L者27例，≥0.5 mmol/L者5例，其中1例术后PSA持续升高，予以辅助内分泌治疗。21例术后6个月获前列腺穿刺活检，全部阴性。术后6个月24例同时复查胸部X线片和全身骨扫描，未发现于远处转移灶。

3 肾脏肿瘤的冷冻治疗

非侵入性成像技术使得偶然检出的肾脏肿瘤数目越来越多,首次诊断小肾癌的发现率越来越高，对于小于4 cm的肾癌目前更倾向于保留肾单位的手术[15]。目前，保留肾单位的微创治疗方式包括腹腔镜肾脏部分切除和能量消融技术，后者包括冷冻消融、射频消融、高强度聚焦超声及微波消融。这些微创治疗方式的优点在于保留肾单位、减少发病率、减少住院时间、恢复时间短。随着冷冻消融技术的进步、影像导引系统的发展，选择性对原发性小肾癌进行冷冻消融治疗在临床的应用越来越广泛，并且取得了许多令人满意的中短期随访结果。

3.1 适应证 目前冷冻消融术主要应用于不能手术或不能耐受手术或拒绝手术的肾癌患者，如肾癌同时伴有其他严重疾病(冠状动脉疾病、周围血管疾病或糖尿病等)；肾功能不全患者；孤立肾患者(曾行单侧性根治性肾切除术，现对侧出现转移)；双侧多发性肾肿瘤，特别是具有家族遗传趋势肾多发肿瘤综合征(Von Hippel-Lindau疾病及遗传性乳头状肾癌)的患者[16-17]。 大部分研究者将其应用限制在外生性、实质性、小肿瘤(肿瘤直径<4 cm)的患者群体中。相对禁忌证包括肿瘤直径 >5 cm，肾门肿瘤，肾内肿瘤，囊性肾肿瘤，病变邻近肠管、大血管[17]。绝对禁忌证包括凝血功能障碍。

3.2 技术特点 肾脏肿瘤的冷冻治疗可采用开放、腹腔镜或是经皮路径[18-21]。根据病灶的不同位置采用合适的手术路径。例如，后外侧病灶可选择超声引导下经皮路径，而前侧病灶则应选择腹腔镜手术。根据外科医生的偏好以及对解剖的熟悉程度，有些病灶也可以通过腹膜后途径来完成。选好手术路径后，接下来的步骤包括游离肾脏(开放或腹腔镜)、超声采集病灶图像，以及经皮或直视下放置探针。术中使用探针的数量和型号取决于肿瘤的部位和大小，对于较大的肿瘤可同时使用多个探针，对于多发性肾肿瘤病变者，一次手术可同时治疗多个病灶，并可重复多次治疗。现代的冷冻外科已广泛采用2次冻融循环的治疗方法，以确保冷冻手术的疗效。一般认为2次冻融循环可以扩大组织坏死范围，特别是在冷冻区的周边部分。重复冻融过程中，组织温度下降加快，周边温度会更低，冷冻边缘与细胞坏死边缘也更接近。Chosy 等[22]的动物实验研究表明，肾肿瘤治疗温度应≤-19.4℃，但临床治疗通常使局部温度达到-40℃，因此术中冰球范围通常超出病灶边缘1 cm，以确保手术的疗效。目前的观点是要等到超声下冷冻病损消失后再进行下一次冷冻。冻融循环结束后，探针解离需要一定的时间，如果在消融前拔出探针就会导致针道出血。探针移除后，可在针道内放一些速即纱、明胶海绵、纤维蛋白胶等凝血介质以防止出血。

3.3 随访 冷冻术后影像学检查有助于判断治疗的效果。许多研究者[23-24]认为增强磁共振是术后随访最有效的方式。术后30天病灶出现增强则提示预后不良。与超声和CT相比，MRI检查能清晰显示病灶演变的过程，且无辐射。T1加权像上冷冻区病灶均呈等强度信号，T2加权像上呈低强度信号。首次治疗3个月后磁共振上冷冻病损大小会减少40%[24]。

3.4 结果 Spaliviero等[25]报道了56例腹腔镜肾脏冷冻消融术后随访结果。术前平均肿瘤大小为2.3(1.5～3.7)cm。冷冻后随访穿刺结果显示2例(3.6%)患者有肿瘤残留。3例(5.4%)患者出现新发肿瘤病灶。术后3年，患者总生存率和冷冻特异性生存率分别为89%和100%。Atwell等[26]对115 例肾肿瘤患者行经皮冷冻消融，肿瘤平均直径3.3 cm , 87%的患者于术后第1天出院。术后3个月随访,112例患者获得技术性成功，3 例肿瘤残留。在更长时间(平均13.3 个月)的随访中,80 例无局部复发或进展,证实经皮肾肿瘤冷冻消融是安全有效的。Guazzoni等[27]发表了其对T1a肾脏肿瘤行腹腔镜冷冻消融治疗的8年随访结果，该研究中共纳入123例患者(131个病灶)，肿瘤平均大小为2.14(0.5～4.0)cm。穿刺病理证实为透明细胞癌的占56.1%，平均随访时间61.3个月。随访时间长于5年的患者，影像学检查均未见复发，肿瘤特异性生存率为100%，总生存率为93.2%。我院[28]在后腹腔镜下冷冻消融治疗小肾肿瘤患者10例(共11个病灶)，病理检查11个肿瘤中透明细胞癌8个，乳头状肾细胞癌2个，血管平滑肌脂肪瘤1个。10例平均随访16(6～21)个月。术后第1、3和6个月复查MRI，无局部复发或远处转移病例,显示冷冻消融治疗肾脏肿瘤安全、微创，近期效果良好。

4 结语

肾脏肿瘤冷冻消融治疗的临床应用较为成熟，大量试验及临床实践证明：肾脏肿瘤冷冻消融术是安全的、可行的，能快速缩小肿瘤，改善患者症状，减轻患者痛苦，提高生存质量，保证综合治疗疗效，具有放化疗不可替代的地位，但是冷冻消融术目前仍缺乏长期的临床随访资料来进一步考察其临床疗效。肾脏肿瘤冷冻消融尚存在以下不足：还没有关于较大肿瘤的治疗以及集合系统和肾蒂附近肿瘤冷冻消融安全性的数据。已报道的冷冻术后影像和穿刺结果非常有限。Miller等[29]推荐进行常规穿刺随访，而目前只有术后6个月的穿刺结果，尚未制订出理想的穿刺时间表。与早期数据相比，前列腺三代冷冻治疗系统在控制并发症方面也有了显著改善。短期生化无病生存率与手术相当。和肾脏冷冻治疗一样，尚需要长期的数据来评估前列腺冷冻治疗与传统治疗方式在疗效方面的差异。

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