血浆纤维蛋白原和载脂蛋白AⅠ水平与急性冠脉综合征患者PCI术后近期预后的关系研究

孙 雷，王晓红

(1.大连医科大学 附属第二医院 急诊科，辽宁 大连 116027；2.大连医科大学 附属第二医院 心内科，辽宁 大连 116027)

大量流行病学研究表明，斑块的不稳定性和破裂是发生急性冠脉综合征的最主要原因，是动脉硬化最危险的因素。许多研究也证明，血浆FIB水平升高是冠心病的独立危险因素[1-2]，另有研究表明，FIB水平升高还可以影响急性心肌梗死患者的预后,死亡、再梗死、心源性休克等，且多见于血浆纤维蛋白原>4 g/L者[3]。临床另有资料显示，急性冠脉综合征患者发病后24 h内ApoAⅠ、ApoB和ApoAⅠ/ApoB比值与出院后是否再发心血管事件具有显著的相关性。

FIB通过增强血小板聚集性、加速斑块破裂、收缩血管、参与炎性活动等机制影响ACS，而ApoAⅠ则通过参与胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化、抗纤溶等影响ACS。二者均与ACS的发生、进展及预后关系密切。本研究通过对ACS患者FIB、ApoAⅠ水平与PCI(percutaneous coronary intervention,PCI)术后患者发病30 d内不良心血管事件发生率的相关性分析，探讨用FIB及ApoAⅠ水平对ACS患者PCI术后近期预后进行预测的可能性，为指导ACS治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2010年1月-2011年2月间在大连医科大学附属第二医院心内科住院，符合急性冠脉综合征诊断标准并行PCI术的患者121例，其中男性79例，平均年龄(64.21±10.54)岁，女性42例，平均年龄(62.91±9.93)岁。对照组64例，男性38例，平均年龄(63.79±11.36)岁，女性26例，平均年龄(61.47±11.83)岁，均为同期住院经各种检查除外器质性心脏病确诊为心血管神经症者。ACS组与对照组的性别、年龄、吸烟史方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)组诊断符合第7版内科教材相关标准,UA组在原有稳定型心绞痛基础上具备1，2，3之一合并4项即可诊断；急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的诊断标准符合美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)1999年修订的AMI治疗指南规定的AMI诊断标准。非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)除具有UA的特点外，心肌坏死血清标记物浓度有变化，超出正常范围。

根据上述诊断标准，本组又将121例患者分为不稳定心绞痛(UA)组(n=53)和急性心肌梗死(AMI)组(n=68)。

1.3 研究方法

所有入选患者入院后给予阿司匹林、氯吡格雷，肝素抗凝治疗，立即抽取静脉血行急诊凝血检查测定FIB、心肌坏死标志物，次日晨空腹行胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ApoAⅠ、ApoB检测。

按照入院第1次急诊血凝检测的FIB值及次日晨空腹ApoAⅠ、ApoB的数值作为本研究的入选数值。FIB及ApoAⅠ的测定：FIB采用德国Betrt4半自动分析，采用比浊法，参考值2～4 g/L。ApoAⅠ采用罗氏P800全自动生化分析仪以免疫比浊法测定。正常参考值为1.0～1.6 mmol/L。

预后判定资料的收集，主要依据患者PCI术后30 d内所发生的不良心血管事件(major adverse cardiacevents,MACE),住院期间不良事件以病程记录为准,出院后以电话随访为主。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 UA组、AMI组与对照组FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比较

AMI组中FIB水平(3.68±0.871) g/L显著高于UA组(3.30±0.86)g/L和对照组(2.94±0.54)g/L(P<0.01)；而UA组FIB水平和对照组之间差异无显著性意义(P>0.05)。AMI组ApoAⅠ(1.03±0.17)g/L、UA组(1.10±0.19)g/L同对照组ApoAⅠ(1.26±0.26)g/L比较明显降低(P<0.01)，同时AMI组ApoAⅠ水平显著低于UA组(P<0.05)。AMI组与UA组分别同对照组比较ApoAⅠ/ApoB 的比值差异有非常显著性意义(P<0.01)，见表1。

表1 AMI组、UA组与对照组FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比较
Tab 1 The comparison of FIB, ApoAⅠ, ApoAⅠ/ApoB among AMI group, UA group and the control group (g/L)

FIB ApoAⅠApoAⅠ/ApoBAMI组(n=68)3.68±0.8711)2)1.03±0.171)2)1.47±0.511)UA组(n=53)3.30±0.861.10±0.191)1.46±0.531)对照组(n=64)2.94±0.541.26±0.261.83±0.47

1) 与对照组比较,P<0.01;2)与UA组比较,P<0.05

2.2 ACS患者不同FIB、ApoAⅠ水平不良MACE比较

根据FIB数值分为Ⅰ组(n=83)：FIB<4 g/L；Ⅱ组(n=38)：FIB≥4 g/L；按ApoAⅠ水平分为：Ⅲ组(n=78)：ApoAⅠ≥1.0 g/L，Ⅳ组(n=43):ApoAⅠ<1.0 g/L；分别对Ⅰ组和Ⅱ组；Ⅲ组和Ⅳ组比较其PCI术后30 d内不良MACE的发生率。结果显示，Ⅰ组在严重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤及栓塞方面与Ⅱ组差异有显著性意义(P<0.05)，见表2；Ⅲ组与Ⅳ组仅在充血性心力衰竭上差异有显著性意义(P<0.05),见表3；Ⅰ组和Ⅱ组、Ⅲ组和Ⅳ组比较在总事件率上差异均有显著性意义。

表2 ACS患者不同FIB水平MACE比较Tab 2 Comparison in MACE of ACS patients with different FIB levels n(%)

1) 与Ⅰ组比较，P<0.01；2) 与Ⅰ组比较，P<0.05

表3 ACS患者不同ApoAⅠ水平MACE比较
Tab 3 Comparison in MACE of ACS patients with different ApoAⅠ level

n(%)

1)与Ⅲ组比较，P<0.01；2)与Ⅲ组比较，P<0.05

3 讨 论

ACS作为一个连续的疾病谱，包含了UA、NSTEMI及STEMI[3]。高水平FIB可改变粥样硬化巨噬细胞帽的渗透性，使斑块帽变薄，动脉斑块发生溃疡，易于破裂，启动血栓形成的过程[4]。1999年WHO即提出纤维蛋白原的增高是加重心血管疾病的危险因子，并且与冠脉事件和动脉粥样硬化程度相关[5]。

FIB作用机制可能与下列有关：(1)病理状态下，FIB与血小板结合力增加，血小板聚集性增强，可以融合于动脉粥样硬化斑块中，刺激平滑肌细胞增殖，从而促进冠状动脉血栓形成；(2)纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物具有收缩血管，增加血管通透性等血管活性作用。研究发现在动脉粥样斑块内除有低密度脂蛋白(LDL)沉积外，还有FIB及其降解产物的沉积，提示在动脉粥样硬化形成过程中有脂凝间共同作用机制存在[6]。FIB及其降解产物可能刺激平滑肌细胞增生和迁移,而在动脉粥样硬化早期就发挥作用；(3)纤维蛋白原使血管内膜与脂蛋白结合，增加纤维斑块的细胞外脂质沉积，高纤维蛋白血症是动脉粥样硬化过程中炎症活动的一个标志。随着炎症的发展，FIB可以转变为纤维蛋白，而许多病理已经发现在组织中存在纤维蛋白的沉积物，故认为FIB是促进炎性疾病进展的重要因素。同时，FIB通过血小板脂蛋白受体Ⅱb/Ⅲa与血小板结合，促进血小板聚集。血浆纤维蛋白原可以直接诱导血浆中的红细胞聚集，并使血液粘稠度增加，降低血液的流动性，加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成。

本研究中，UA组的FIB与对照组差异无显著性意义，这与胡泽萍等[7]比较38例UA与28例对照组结果显示FIB差异无统计学意义的实验结果相符。AMI组FIB明显高于UA组，提示高FIB不但预示冠脉病变程度重，且粥样斑块具有更大的不稳定性，易于破裂而引发MACE,在冠脉闭塞的患者可能具有更高水平的FIB,这与国外文献报道相一致[8]。本实验显示FIB≥4 g/L时的MACE事件发生率明显增加。

ApoAⅠ是HDL-C进行胆固醇逆转运的基本功能单位，故ApoAⅠ在调节动脉粥样硬化中起到主要作用。既往研究也显示，HDL的作用可能与ApoAⅠ等蛋白成份有关[9]。

流行病学研究显示，HDL-C与心血管疾病呈负相关，这种相关性独立于HDL-C之外。研究证明，提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生。HDL-C水平增高1 mg/dL，心血管病的危险降低2%～3%。动脉粥样硬化的始动环节是动脉粥样硬化颗粒(AP)进入血管壁，在中膜沉积下来，胆固醇水平并不平行于进入血管壁的颗粒水平，极低密度脂蛋白中的胆固醇并没有低密度脂蛋白危险，因为稍大体积的极低密度脂蛋白并不能像LDL那样易进入血管壁[10]。LDL约为AP的90%，每个AP包含1分子的ApoB,因此血浆APOB更能代表AP的数量[11]。脂蛋白相关死亡风险研究(AMORIS)作为一项大型研究，包括了175553例瑞典患者5.5年随访结果，排除其它因素后仍发现ApoB对冠心病的预测作用优于HDL-C。大量循证医学证据证实，ApoB升高不仅仅是预测心血管事件最敏感而准确的检测指标之一[12-13]，而且更显著的预测了MACE的发生。

在退伍军人HDL-C干预试验(VAHIT) 中，经纤维酸类药物治疗后的治疗组HDL-C的血浆水平升高 6%，主要心血管事件(非致死性肌梗死、死亡)发生率降低22%。赫尔辛基心脏研究(HHS)表明血浆HDL-C升高8%,可使心血管事件的发生率降低24%[14]。在针对高密度脂蛋白(HDL)的治疗研究(HATS)中，联合应用他汀类药物与烟酸类药物后，升高 HDL-C的同时，心血管事件的发生率32%下降至3%(P<0.05)[15]；在明斯特心血管病前瞻性研究(PROCAM)中发现当HDL-C<350 mg/L时，6年内心血管事件的发生率增高[16]。

有研究发现PCI术后FIB水平是急性STEMI患者近、远期发生死亡和心脏事件的预测因子, 界值划定为5.1 g/L时PCI术后FIB对患者2年死亡的诊断灵敏度达到69.12%, 特异度为81.16%。有研究发现PCI术后FIB水平升高是冠心病患者6个月内发生再狭窄的独立危险因子, PCI术后6个月FIB>3.5 g/L 的不同组患者再狭窄发生风险分别增加117～ 218倍。PCI治疗一方面使急性心肌梗死患者的冠状动脉血流得以恢复, 梗死面积减小；另一方面机械性血管损伤也触发了机体继发的炎症反应[17],本研究结果显示ACS患者的FIB、ApoAⅠ水平显著高于对照组，证实了二者作为预测因子的学说，同时在对PCI术后相关MACE的比较时提示,FIB≥4 g/L组PCI术后的严重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤、心源性休克的发生率要明显高于FIB<4 g/L组；ApoAⅠ<1.0 g/L组仅在充血性心力衰竭事件上高于ApoAⅠ≥1.0 g/L组，但两组的总事件率均显著高于比较组。考虑这种结果的误差是由样本数量的不足导致的。

PCI虽然可以解决冠心病患者的血管狭窄问题，但动脉粥样硬化仍然在继续进展，依然有发生MACE事件的风险。尽管在本实验中发现ApoAⅠ<1.0 g/L的患者MACE事件比ApoAⅠ≥1.0 g/L的患者明显增加, FIB≥4 g/L时的MACE事件发生率明显高于正常参考范围。但将FIB、ApoAⅠ干预到何种水平能明显降低ACS的发生、发展及显著降低预后心血管事件的发生？应将FIB、ApoAⅠ控制在何种水平为最佳？能否具体量化？这些尚缺乏足够的证据，需大量的样本与临床研究来确定证实。

总之，为减少心血管事件的发生、延缓发展及减少预后事件的出现，对于FIB、ApoAⅠ水平异常患者进行必要的临床干预是绝对必要的。

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