三聚氰胺和三聚氰胺类似物对Wistar大鼠经口染毒8周的毒性及预后

高虹，徐艳峰，何君，贺晓玉，马耀文，秦超，高洁，秦川

(中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心，北京100021)

三聚氰胺和三聚氰胺类似物对Wistar大鼠经口染毒8周的毒性及预后

高虹，徐艳峰，何君，贺晓玉，马耀文，秦超，高洁，秦川

(中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心，北京100021)

目的观察连续8周ig给予三聚氰胺和三聚氰胺类似物对大鼠的毒性反应及预后情况。方法选择3周龄离乳的Wistar大鼠分别ig给予三聚氰胺300 mg·kg－1、三聚氰胺300 mg·kg－1+腺嘌呤100 mg·kg－1+氧嗪酸钾150 mg·kg－1和三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸75 mg·kg－1，连续8周，观察大鼠的一般体征，分别于给药2，4，6，8周及恢复期1，2，3，6，14个月时进行血液学、血生化、尿常规、尿生化、组织病理学和肾B超的检测。饲养2年后，观察各组大鼠的存活时间及自发病变的情况。结果①单纯连续8周给予三聚氰胺300 mg·kg－1，对大鼠的生长发育和肝肾功能无明显损害，未形成结石，但引起肾小管上皮细胞变性和睾丸萎缩;停止给药1个月时，睾丸萎缩得到恢复;停止给药3个月时，肾小管上皮细胞变性得到恢复。连续观察到2年，生长发育和自发病变(纤维瘤)等情况与对照组比较无显著性差异。②三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸75 mg·kg－1或三聚氰胺300 mg·kg－1+腺嘌呤100 mg·kg－1可以造成大鼠贫血、营养不良和生长迟缓，肾功能严重损害并形成肾结石;使大鼠的心、睾丸、脾及膀胱等脏器发生病理改变。停止给予受试物后大鼠的肾损伤有所恢复，但未恢复到正常水平。从停止给予受试物1～13个月，上述2组的留观大鼠全部死亡，死亡原因为肾功能衰竭，与对照组相比大鼠寿命明显缩短(P＜0.01)。结论①三聚氰胺可以造成大鼠的肾损伤，但不形成肾结石，且可以恢复，对大鼠的生存时间无明显影响。②三聚氰胺+三聚氰酸或三聚氰胺+腺嘌呤可以造成幼年大鼠肝肾功能的严重损害并形成肾结石，且不能完全恢复，可显著增加成年大鼠的死亡率，其死因是肾功能衰竭。

三聚氰胺;肾结石;肾功能衰竭

1 材料与方法

1.1 实验动物

3～4周龄清洁级Wistar大鼠400只，雌雄各半，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，动物许可证号:SCXK(京)2009-0007;动物饲养在中国医学科学院医学实验动物研究所障碍设施，使用许可证号:SYXK(京)2008-0012。大鼠饲喂清洁级实验大鼠用维持颗粒饲料，合格证号:SCXK(京)2009-0008。

1.2 试剂和仪器

三聚氰胺，分析纯，批号:20090106;三聚氰酸，化学纯，批号:20090422，购自国药集团化学试剂有限公司。尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾，购自Sigma-Aldrich公司，批号:S47216-118。腺嘌呤，批号:20090107，购自北京化学试剂公司。羧甲纤维素钠，批号:05-08-03，化学纯，购自广东汕头市西陇化工厂。

全自动血细胞计数，美国贝克曼公司产品;7020型全自动生化分析仪，日本日立公司产品;9180型电解质分析仪，Miditron M型全自动尿液分析仪，美国罗氏公司产品;ASP300型全自动组织脱水机，EG1150H±C石蜡包埋机，德国徕卡公司产品;显微镜，日本Olympus公司产品;VEVO770型B超仪，分辨率为0.1 mm，加拿大Visual Sonics公司产品。

1.3 动物分组和给药

400只大鼠，随机分为4组，每组100只，雌雄各半，分别为三聚氰胺300 mg·kg－1组、三聚氰胺300 mg·kg－1+腺嘌呤100 mg·kg－1+氧嗪酸钾150 mg·kg－1组、三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸75 mg·kg－1组和正常对照组(1%羧甲纤维素钠)。ig给予10 ml·kg－1，每天1次，氧嗪酸钾隔天给药，共56 d。连续8周，观察大鼠的一般状态，分别在给药后2，4，6和8周及恢复期1个月、2个月、3个月、6个月和14个月，每组10只，每个时间点共40只(恢复期14个月为20只)，进行尿液、血液和组织病理学检测;分别于给药后2，4，6和8周、恢复期1个月和2个月进行肾B超检查。每组剩余的大鼠继续饲养至2年，观察各组大鼠的存活时间及自发病变的情况。

1.4 大鼠一般体征观察

每天观察一次，观察指标包括大鼠外观和行为(大鼠的皮肤毛发，眼和黏膜的变化，呼吸，中枢神经系统，四肢活动及其他表现)、分泌物和排泄物等。定期测定大鼠体质量。

1.5 血液学指标的检测

分别在给药后2，4，6和8周及恢复期1，2，3，6和14个月，测定白细胞计数、红细胞计数(red blood cell，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、血细胞比容、红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白量、平均血红蛋白浓度、红细胞体积分布宽度、血小板计数、血小板平均体积、中性粒细胞计数及百分比、淋巴细胞计数及百分比、单核细胞计数及百分比，以及嗜酸性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞计数及其百分比。

1.6 血液和尿液生化指标的检测

分别在给药后2，4，6和8周及恢复期1，2，3，6和14个月，检测血液丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、尿酸、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CR)、钠离子浓度、钾离子浓度和氯离子浓度，以及尿液微量白蛋白(urinary microalbumin，U-MAL)和尿常规10项(尿糖，酮体，红细胞，白细胞，尿胆元，尿胆红素，比重，蛋白，pH，亚硝酸盐)。

《信息记录材料》1978年创刊，是经国家新闻广电出版总局批准，由全国磁性记录材料信息站主管、主办，北京中加大成国际广告有限公司、北京巨库传媒科技有限公司协办的学术类科技期刊，刊号：ISSN1009-5624，CN13-1295/TQ。本刊主要栏目有：“综述·论著”、“信息·技术”、“记录·传媒”、“材料·工程”、“发现·综合”等。本刊由维普网、万方数据库、知网数据库、中国学术期刊综合评价数据库、中国学术期刊（光盘）、电子科技文献数据库全文收录，国内外公开发行。

1.7 脏器系数的计算

分别在给予受试物后2，4，6和8周及恢复期1，2，3，6和14个月，称量脑、心、肝、脾、肺、肾、雄性大鼠睾丸和附睾、雌性大鼠子宫和卵巢的质量和体质量，并计算脏器系数〔脏器质量(g)/体质量(g)×100〕。

1.8 组织病理学检查

分别在给予受试物后2，4，6和8周及恢复期1，2，3，6和14个月，观察肾、膀胱、肝、心、脾、肺和性腺病变。常规HE染色，用偏振光显微镜观察睾丸及肾组织。

1.9 B超检查肾

分别于给药后2，4，6和8周及恢复期1和2个月大鼠进行肾B超检查，观察大鼠肾有无积水及结石。

1.10 统计学分析

2 结果

2.1 一般体征观察

由图1可见，三聚氰胺对大鼠的生长发育无明显影响，与正常对照组相比，体质量的增长无明显差异，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠体质量增长显著降低(P＜0.05)。表1可见，从停止给予受试物11～23个月，有7只大鼠出现死亡，大鼠死亡原因为肿瘤(纤维瘤)，与正常对照组相比，大鼠发生的肿瘤类型和时间无明显区别;三聚氰胺+腺嘌呤组从停止给予受试物3～12.5个月时，有19只大鼠死亡，大鼠死亡原因为肾功能衰竭;三聚氰胺+三聚氰酸组从停止给予受试物1～12.5个月时，有19只大鼠死亡，大鼠死亡原因为肾功能衰竭。三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠死亡率与正常对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

Fig.1 Effect of melamine on body mass of male(A)and female(B)rats.Rats were ig given melamine 300 mg·kg－1，melamine 300 mg·kg－1+adenine 100 mg·kg－1，melamine 300 mg·kg－1+cyanuric acid 75 mg·kg－1，once daily，for 8 weeks.Rats in normal control group were ig given sodium carboxymethyl cellulose of 1%.Body mass was detected at points of 2，4，6 and 8 weeks，and convalescence 1 month(12 weeks)，convalescence 2 months(16 weeks)，convalescence 3 months(20 weeks)，convalescence 6 months(32 weeks)，and convalescence 14 months(64 weeks).±s，n=40－100.

Tab.1 Effect of melamine on death rate in rats in convalescence period

2.2 三聚氰胺对血液学指标的影响

由图2可见，与正常对照组相比，三聚氰胺组部分时间段HGB显著性降低(P＜0.05)，在恢复期均恢复到正常;三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组HGB含量从给予受试物后2周至恢复期6个月与对照组比较显著降低(P＜0.01)，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组RBC从给予受试物后2周至恢复期6个月与对照组比较显著性降低(P＜0.01)。以上结果提示，各组大鼠的营养状况有所下降，其中三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠更严重。

Fig.2 Effect of melamine on HGB(A)and RBC(B)in rats during delivering test article and convalescence.See Fig.1 for rat treatment。HGB and RBC were detected at points of 2，4，6 and 8 weeks，and convalescence 1 month(12 weeks)，convalescence 2 months(16 weeks)，convalescence 3 months(20 weeks)，convalescence 6 months(32 weeks)，and convalescence 14 months(64 weeks).HGB:hemoglobin in blood;RBC:red blood cell.±s，n=10.

2.3 三聚氰胺对血生化指标的影响

由图3可见，与正常对照组比较，三聚氰胺组部分时间点BUN和CR仍显著升高(P＜0.05)，但均在正常范围内。与对照组大鼠比较，三聚氰胺+腺嘌呤和三聚氰胺+三聚氰酸组各时间点BUN和CR显著升高(P＜0.01)，尤以给予药物8周时最为显著，在恢复期有所下降，但仍低于正常值。提示三聚氰胺+腺嘌呤和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠的肾功能有严重损害，经过长时间的恢复仍不能恢复到正常范围。

2.4 三聚氰胺对尿液指标的影响

如图4所示，与正常对照组比较，三聚氰胺组在各个时间点没有显著性差异，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组在恢复期尿U-MAL与对照组大鼠比较仍显著性升高(P＜0.01)，提示三聚氰胺+腺嘌呤和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠的肾小球受到损伤。

Fig.3 Effect of melamine on BUN(A)and CR(B)in rats during administration and convalescence.See Fig.1 for rat treatment.BUN and CR were detected at points of 2，4，6 and 8 weeks and convalescence 1 month(12 weeks)，convalescence 2 months(16 weeks)，convalescence 3 months(20 weeks)，convalescence 6 months(32 weeks)，and convalescence 14 months(64 weeks).BUN:blood urea nitrogen.CR:creatinine.±s，n=10.

Fig.4 Effect of melamine on urimary microalbumin(U-MAL)in rats during administration and convalescence.See Fig.1 for rat treatment.U-MAL was detected at points of 2，4，6 and 8 weeks and convalescence 1 month(12 weeks)，convalescence 2 months(16 weeks)，convalescence 3 months(20 weeks)and convalescence 6 months(32 weeks).±s，n=10.

2.5 三聚氰胺对肾的影响

由图5可见，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠的肾系数大部分时间点与正常对照组比较显著性升高(P＜0.05)，尤以给药期间最为显著，在恢复期有所下降，但仍不在正常范围内。其他脏器结果无显著差异(数据未显示)。以上结果提示，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠的肾功能有严重损害，经过长时间的恢复仍不能达到正常范围。

Fig.5 Effect of melamine on kidney coefficient(A)and kidney mass(B)in rats during administration and convalescence.See Fig.1 for rat treatment.Kidney mass and coefficient were detected at points of 2，4，6，8 weeks and convalescence 1 month(12 weeks)，convalescence 2 months(16 weeks)，convalescence 3 months(20 weeks)，convalescence 6 months(32 weeks)，and convalescence 14 months(64 weeks).±s，n=10.

2.6 三聚氰胺对肾B超检查的影响

由表2可见，各个时间点，正常对照组和三聚氰胺组大鼠均无检测出结石;三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠在各个时间点均检测出多个结石(表3)。

2.7 三聚氰胺对组织病理变化的影响

由图6可见，三聚氰胺组大鼠从给药6周起出现肾小管上皮细胞变性，停止给药后病变逐渐减轻，至恢复期3个月时，肾病变全部恢复;三聚氰胺+腺嘌呤组及三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠从给予受试物第2周起出现肾的病理改变，随着时间的延长病变加重，病变呈灶性或弥漫性分布，三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠肾病变程度较三聚氰胺+腺嘌呤组大鼠更加严重，结晶量较多(图6A);三聚氰胺+三聚氰酸组20%大鼠从第4周起出现睾丸(图6B1～B3)的病理改变，第6周起20%出现心及肝的病理改变，第8周起10%出现脾及膀胱等脏器的病理改变。随着恢复期的延长，三聚氰胺+腺嘌呤及三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠病变有所减轻，但仍为中至重度病变。在偏振光显微镜下，三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠肾中形成的结晶为放射状，三聚氰胺+腺嘌呤组大鼠肾中形成的结晶为簇集的粗颗粒状。

Tab.2 Effect of melamine on diameter of kidney stone

Tab.3 Effect of melamine on number of rats with kidney crystal

Fig.7 Effect of melamine on pathology of kidneys(A)and testes(B)in rats(HE×400 for A1 and A2，×100 for A3－A5 and B1－B3).See Fig.1 for rat treatment.A1:kindeys in normal control group;A2:kidney crystal in melamine+adenine group;A3:kidney crystal in melamine+cyanuric acid group;A4:kidneys in melamine+adenine group after convalescence for 6 months;A5:kidneys in melamine+cyanuric acid group;B1:testes in normal control group;B2:testes in melamine+adenine group after convalescence for 6 months;B3:testes in melamine+cyanuric acid group after convalescence for 6 months.

所有死亡大鼠均进行了解剖，濒死大鼠进行组织病理学检查。三聚氰胺组于停药后23个月死亡的2只大鼠，死因为腹壁及腋下肿瘤病理检查显示为纤维瘤，其他死亡大鼠未见明显病变;三聚氰胺+腺嘌呤和三聚氰胺+三聚氰酸组所有死亡大鼠解剖可见肾极度肿胀，三聚氰胺+腺嘌呤组濒死大鼠肾可见极重度病变，肾单位萎缩，残存肾小管扩张，间质纤维组织增生，炎性细胞浸润，肾组织内可见少量蓝紫色无定形物质;三聚氰胺+三聚氰酸组濒死大鼠肾可见重度病变，部分肾单位萎缩，残存肾小管扩张，上皮细胞变性，间质水肿，纤维组织增生，炎性细胞浸润。可见中等量结晶。提示引起三聚氰胺+腺嘌呤和三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠死亡原因为肾功能衰竭。

3 讨论

三聚氰胺有3种同系物，分别为三聚氰酸、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸二酰胺。三聚氰胺进入哺乳动物后，经过3步连续的脱氨基作用分别水解为三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸［1］。另据报道三聚氰酸与三聚氰胺结构比较类似，并且二者在化工生产过程中常常同时存在［11］。如果在奶粉生产过程中直接加入化工原料的三聚氰胺，有可能也同时掺入了混在三聚氰胺当中的三聚氰酸;对“三鹿”奶粉患儿结石的分析中，主要成分为三聚氰胺和尿酸，考虑体内高尿酸环境是否会促进结石的形成，本研究三聚氰胺+腺嘌呤组模拟了人体内的高嘌呤环境。因啮齿类大鼠体内存在尿酸氧化酶，可将体内尿酸进一步分解为尿囊素，极易随尿排出体外［4］，故增加了尿酸酶抑制剂，隔天给予。基于以上考虑，本研究设立三聚氰胺组、三聚氰胺+腺嘌呤(尿酸酶抑制剂)组、三聚氰胺+三聚氰酸组及对照组。

大鼠经口三聚氰胺LD50为6.1 g·kg－1［3］，三聚氰酸约为7.7 g·kg－1，三聚氰胺或三聚氰酸的口服毒性较低，三聚氰胺和三聚氰酸同时经口给予比二者单独经口给予更能引起严重的肾损伤，三聚氰胺和三聚氰酸具有协同毒性作用［1］。在预实验中，三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸300 mg·kg－1、三聚氰胺400 mg·kg－1+三聚氰酸400 mg·kg－1、三聚氰胺500 mg·kg－1+三聚氰酸500 mg·kg－1大鼠染毒3 d后出现濒死状态，可见脑组织水肿明显，神经元及神经胶质细胞空泡变性以及脑膜出血;部分大鼠心脏左房、左室心肌细胞变性坏死，间质炎性细胞浸润，肠黏膜水肿坏死和溶解脱落均可能与大鼠濒死状态有关。其中三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸300 mg·kg－1病变较其他两组略轻;在预实验中，三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸150 mg·kg－1组和三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸75 mg·kg－1组大鼠未出现死亡，均出现肾结石，病理显示三聚氰胺300 mg·kg－1+三聚氰酸150 mg·kg－1组病变略重。故本实验中使用三聚氰胺300 mg·kg－1，相当于人体摄入量48 mg·kg－1，是人体每日可耐受摄入量的76倍(三聚氰胺每日可耐受摄入量为0.63 mg·kg－1)［5］。三聚氰酸75 mg·kg－1不会造成大鼠的大量死亡，且可出现肾结石，与临床患儿的发病情况类似。

Hu等［6］ig给予大鼠腺嘌呤200 mg·kg－1连续30 d，可建立大鼠慢性肾衰竭模型。病理检查可见肾小球和肾小管的损伤，但未见结晶。本研究隔天给予嘌呤100 mg·kg－1，共24次，此剂量不足以引起大鼠的肾功能衰竭，由此可以认为三聚氰胺+腺嘌呤组大鼠导致肾结石和肾功能衰竭的原因为三聚氰胺和腺嘌呤的联合作用。

结合血清BUN、CR、尿液U-MAL、肾脏器系数、肾B超和组织病理学的结果显示，大鼠的肾功能有严重损害，三聚氰胺+腺嘌呤组和三聚氰胺+三聚氰酸组在给予受试物期间与对照组比较差异最为显著，在恢复期有所下降，但仍不在正常范围内。经过长时间的恢复仍不能恢复到正常范围。提示该两组大鼠的预后不佳。

三聚氰胺与三聚氰酸混合能快速形成结石和结晶，结晶成分是三聚氰胺聚氰酸化合物，在实验室进行三聚氰胺和三聚氰酸的混合实验，重现这种结晶的形成［7］，显示这是一个瞬间快速的反应过程，两者混合立即产生沉淀。在偏振光显微镜下所见肾组织中有晶体，三聚氰胺+三聚氰酸组大鼠肾的结晶为圆形呈放射状，这与国外报道的三聚氰胺-三聚氰酸结合晶体相同［8－9］。可确认该组导致大鼠发生肾功能衰竭的致病因素为三聚氰胺和三聚氰酸的联合作用，而非三聚氰胺的单独作用，文献报道也证实了三聚氰胺和三聚氰酸的协同毒性作用［1］。

本研究选择的离乳大鼠为21 d龄，美国FDA儿科用药临床前安全性评价指导原则中指出，21 d龄大鼠的肾功能相当于人类婴幼儿180 d的水平，4～6周龄大鼠肾发生相当于人类出生前到出生后35周的水平［10］，与三聚氰胺引起的“结石宝宝”年龄相仿。本研究使用的B超仪比临床常规B超仪的检测分辨高，可以发现更细小的结石。本研究历时2年，于大鼠染毒后不同时间点(2，4，6和8周)和恢复期不同时间点(1，2，3，6和14个月)进行了尿液、血液和组织病理学的系统检测。观察到不同受试物(三聚氰胺、三聚氰胺+三聚氰酸、三聚氰胺+腺嘌呤)对大鼠肾损伤的情况。在本研究条件下，三聚氰胺可以对大鼠的肾造成损害但不形成肾结石，随着时间的延长肾的损伤可以恢复;在三聚氰酸或腺嘌呤存在的情况下，三聚氰胺对大鼠的肝肾功能造成严重的损伤，大鼠在恢复期内仍能死亡，死亡原因为肾功能衰竭;三聚氰胺+三聚氰酸组的病变比三聚氰胺+腺嘌呤组严重。提示当嘌呤代谢异常时三聚氰胺可以加重肾的损伤;当三聚氰酸和三聚氰胺同时存在时，可以在肾形成结石，并可以加重肾功能的损伤。本研究结果可以为人体中毒后的预后提供参考。

单纯给予三聚氰胺(相当于人体使用量48 mg·kg－1，人体每日可耐受摄入量为0.63 mg·kg－1)，可以对大鼠的肾造成损害但不形成肾结石，随着时间的推移肾的损伤可以恢复，对大鼠的生存时间没有影响。

在三聚氰酸或腺嘌呤存在的情况下，三聚氰胺可以造成幼年大鼠肝肾功能的严重损害并可在肾形成结石，此损伤在成年可得到轻微恢复，但不能恢复到正常状态。并可显著增加成年大鼠的死亡率，死亡原因为肾功能衰竭。

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Toxicity and prognosis of melamine and melamine analogues in rats after oral administration for eight weeks

GAO Hong，XU Yan-feng，HE Jun，He Xiao-yu，MA Yao-wen，QIN Chao，GAO Jie，QIN Chuan
(Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences，Center of Comparative Medicine of Peking Union Medical College，Beijing100021，China)

OBJECTIVETo observe the symptoms of Wistar after being ig given melamine and melamine analogues.METHODSFour hundreds rats(males and females)were ig given melamine 300 mg·kg－1，and melamine 300 mg·kg－1+adenine 100 mg·kg－1，melamine 300 mg·kg－1+cyanuric acid 75 mg·kg－1.Rats in normal control group were ig given sodium carboxymethyl cellulose of 1%，once daily，for 8 weeks.The daily condition of the rats was observed.Their CBC，blood chemistry，routine urine and B scan were tested at points of 2，4，6，8 weeks and during convalescence of 1，2，3，6 and 14 months.Some rats in each group were kept for 2 years，during which time their survival time and spontaneous disease were observed.RESULTS①In melamine 300 mg·kg－1group，there was no obvious harm to rat growth or to liver and kidney function.No re-nal stone was formed.However，renal tubules were extended and the lining epithelium cell was degenerated accompanied by testicular atrophy that was recovered three months after the end of administration，so did the reversibility of renal tubular epithelium.After 2 years，compared with control group，no significant difference was found in melamine 300 mg·kg－1group or in the growth of rats and spontaneous disease.②In melamine 300 mg·kg－1+adenine 100 mg·kg－1and melamine 300 mg·kg－1+cyanuric acid 75 mg·kg－1groups，anemia，dystrophy，growth retardation，major injury to the kidneys，and renal stone were found.Meanwhile，pathological changes were also found in the heart，testes，spleen and urinary bladder of rats.The injury of the kidneys was slowly recovered.All the observed rats died of serious renal failure from one to three months after the end of administration.The life span of rats was significantly shorter than that in control group(P＜0.01).CONCLUSION①Melamine can cause injury to the kidneys of rats rather than renal stone.The kidney injury could recover with time.There is also no impact on survival time and life quality of rats.②Melamine+adenine and melamine+cyanuric acid can cause not only serious damage to the liver and kidney function of rats but also kidney stone.Meanwhile，the death rate increases following renal failure.

melamine;kidney calculi;kidney failure

The project supported by Ministry of Health National Commonweal Research(200902009-04)

QIN Chuan，E-mail:qinchuan@pumc.edu.cn

R394.6

A

1000-3002(2012)04-0555-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.016

卫生部公益性行业科研基金(200902009-04)

高虹(1968－)，女，研究员，硕士生导师，主要从事药物临床前评价研究，E-mail:gaohongdws@yahoo.com.cn;秦川(1959－)，女，主要从事病理学研究。

秦川，E-mail:qinchuan@pumc.edu.cn

2011-12-06接受日期:2012-04-23)

(本文编辑:付良青)