2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成工艺研究

黄 敏 潘建林

（杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州 310036）

吡啶类化合物广泛的存在于自然界中，很多生物碱都具有吡啶环的结构，例如维生素PP、维生素B6、辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ［1］。吡啶类化合物最初是从煤焦油中提取的，此法制取吡啶类化合物在整个工业生产中所占比例很小。随着我国经济增长对吡啶类化合物需求量的增加和吡啶类化合物合成技术的发展，我国吡啶类化合物的生产、消费和出口已占全球吡啶类化合物的30％［2］。

吡啶类化合物主要用于生产药物和药物中间体，应用非常广泛，深加工前景相当广阔，是我国亟待发展的精细化学品之一。2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯在化工和制药方面具有不可替代的作用，以其为原料可以合成多种化工和药物中间体，在工业合成中具有重要意义。国外有一些制备2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的报道。专利WO2010070126［3］报道了以6-甲基-2-吡啶腈为原料，先对其水解生成6-甲基-2-吡啶甲酸，再用甲醇在硫酸的催化下生成相应的酯，后用NBS（N-溴代丁二酰亚胺）反应生成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，见图1。该路线收率低，成本高，特别是与NBS反应这步，反应条件不易控制，且会产生二溴取代等杂质，分离困难，不适合大规模的工业化生产。

图1

文献［4］报道了以2，6-吡啶二甲酸为原料合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，见图2。该方法首先将2，6-吡啶二甲酸与甲醇在硫酸催化条件下反应生成2，6-吡啶二甲酸甲酯，再用硼氢化钠把一侧的酯还原成羟甲基，最后用三溴化磷反应得到2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯。该路线反应条件容易控制，杂质少，产率高。本文以路线2为基础，改进2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成路线，考虑将其工业化的可能性。

图2

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

X-5型精密显微熔点测定仪（北京福凯仪器有限公司），5975型质谱仪（美国Agilent公司），AV-400核磁共振仪（德国Bruker公司）。

2，6-吡啶二甲酸（衢州市九洲化工有限公司），其他试剂均为市售分析纯或化学纯，反应过程用薄层硅胶板（TLC）跟踪监测。

1.2 实验步骤

1.2.1 2，6-吡啶二甲酸甲酯的合成

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500mL三口烧瓶中，加入甲醇（208mL，5.14mol）和2，6-吡啶二甲酸（50.0g，0.30mol），搅拌下滴加浓硫酸（5mL）。滴完后缓慢升温至72℃左右，回流约4h，TLC跟踪，反应完毕后停止加热，继续搅拌使其冷却至室温，倒入到200mL左右的冰水中，有白色固体沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，使其pH值为7～8。抽滤，水洗滤饼2次，烘干得到白色固体。母液用二氯甲烷（45mL）萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，总计得白色固体（50.3g，收率87.5％）。m.p：122.1℃～123.8℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.04（s，6H），8.02～8.34（m，3H）；MSm/z：195（M+），136，122。

1.2.2 2-羟甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在装有温度计和机械搅拌的1000mL的三口烧瓶中，加入2，6-吡啶二甲酸甲酯（40g，0.21mol），然后加入甲醇/二氯甲烷（7：3）的混合溶剂（560mL），冰水浴，搅拌，分批加入硼氢化钠（17.5g，0.46mol），控制温度在10℃左右。反应大约2h，TLC跟踪，反应完毕后，用饱和氯化铵溶液中和，产生大量白色固体，抽滤，水洗滤饼2次，减压除去滤液中的甲醇，用二氯甲烷（125mL）萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得到白色固体（24.4g，收率70.0％）。m.p：86.4℃～88.1℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：3.41（s，1H），3.98（m，3H），4.86（s，2H），7.56～8.03（m，3H）；MSm/z：167（M+），109，91。

1.2.3 2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500mL的三口烧瓶中，加入异丙醇（120mL）和2-羟甲基-6-吡啶甲酸甲酯吡啶（10g，0.06mol），冰水浴，搅拌下缓慢滴加三溴化磷（30mL，0.32mol）。滴加完毕后，室温下搅拌30min，缓慢升温至70℃左右，保温约4h，TLC跟踪，反应完毕后，搅拌冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和，使其pH值为8左右。用乙酸乙酯（150mL）萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂得到白色固体（13.2g，收率95.7％）。m.p：96.6℃～97.9℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.01（s，3H）；4.63（s，2H），7.67～8.04（m，3H）；MSm/z：229（M+），171，91。

2 结论

本文以2，6-吡啶二甲酸为原料，经酯化、还原、溴化反应合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，总收率为58.6％。该方法原料易得，相对于图1路线，避免使用NBS作为溴化剂，收率显著提高。且该方法反应条件温和，易于控制，反应步骤短，适合工业化生产。

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