氯吡格雷对阿司匹林低生化反应患者血小板生化指标的影响

郑高暑，陈达开

（温州医学院附属第一医院 心内科，浙江 温州 325000）

氯吡格雷对阿司匹林低生化反应患者血小板生化指标的影响

郑高暑，陈达开

（温州医学院附属第一医院 心内科，浙江 温州 325000）

目的：初步探讨氯吡格雷对阿司匹林低生化反应（ALR）患者血小板生化指标的影响及其干预作用。方法：120例高血压病患者服用阿司匹林100 mg/d≥1周后，入选41例ALR患者，随机分为2组：对照组20例和氯吡格雷组21例。分别用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）作诱导剂检测血小板聚集率（PAG），并测定血浆血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）浓度。二组均继续口服肠溶阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷组同时加用氯吡格雷（75 mg/d）。5 d后复查上述生化指标。结果：对照组两次检测血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、AA和ADP诱导的PAG差异无统计学意义（P＞0.05）。氯吡格雷组加用氯吡格雷后，血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、AA和ADP诱导的PAG显著降低（P＜0.01），血浆TXB2和6-KPGF1α浓度、ADP诱导的PAG显著低于对照组（P＜0.05）。结论：氯吡格雷能降低ALR患者ADP诱导的PAG、血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度。

高血压；阿司匹林低生化反应；血小板聚集率；血栓素B；6-酮前列腺素F1α

阿司匹林作为抗血小板聚集药被广泛地应用于心脑血管疾病的预防。部分服用治疗剂量甚至大剂量阿司匹林的患者仍然发生了血栓性事件，此现象被称为阿司匹林抵抗（AR）[1]。氯吡格雷和阿司匹林联合用药可以协同发挥抗血小板作用[2]。笔者就氯吡格雷对阿司匹林低生化反应（ALR）患者血小板生化指标的影响及干预作用进行研究，为临床ALR患者的治疗提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2006年9月-2010年5月期间在我院门诊就诊和住院治疗的高血压病患者共120例，男89例，女31例，年龄44～83岁，平均（71±9）岁。口服拜阿司匹林0.1/d≥7 d后，入选ALR患者41例。采用信封法随机分为对照组和氯吡格雷组：对照组20例，男15例，女5例，年龄49～83岁，平均（72±10）岁；氯吡格雷组21例，男15例，女6例，年龄47～81岁，平均（69±11）岁；两组患者的性别、年龄、合并症差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准①原发性高血压诊断标准[3]：非同日2次用袖带水银柱血压计测量休息时上肢血压收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，同时排除继发性高血压。②ALR判定标准[4]：用10μmol/L二磷酸腺苷（ADP）作诱导剂，其血小板平均聚集率（PAG）≥70%，同时用0.5 mmol/L花生四烯酸（AA）作诱导剂，其PAG≥20%者属于AR；符合其中一项为ALR；两项均不符合者为阿司匹林敏感（AS）。

1.3 排除标准 ①急、慢性感染；②急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克；③2个月内有脑血管意外史；④肝、肾、呼吸功能不全；⑤创伤或手术后1个月内；⑥各种血液病及出血性疾病；⑦消化性溃疡和其他消化道疾病；⑧2周内服用过氯吡格雷、噻氯匹定、非甾体抗炎药、华法林或使用肝素。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组：该组患者继续每天早饭半小时后口服肠溶阿司匹林（拜阿司匹林，德国拜耳公司），100 mg/次，1次/d，治疗5 d。

1.4.2 氯吡格雷组：该组患者除每天亦继续口服阿司匹林100 mg，1次/d外，同时加用氯吡格雷片（波立维，杭州赛诺菲圣德堡民生制药有限公司生产，每片75 mg），75 mg/次，1次/d，治疗5 d。

1.5 测定方法

1.5.1 仪器、试剂和检测方法：PACKS-4型血小板聚集仪与血小板聚集诱导剂（AA、ADP）由美国Helena实验室生产， 采用光比浊法进行不同诱导剂的血小板聚集试验测定，AA、ADP的终浓度分别为0.5 mmol/L和10μmol/L。6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）和血栓素B（2TXB2）试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。采用放射免疫分析法测定血浆6-K-PGF1α和TXB2浓度。

1.5.2 方法：①所有入选患者连服拜阿司匹林6 d后，第7天起空腹服药后2～3 h内，取静脉血。分别测定并记录AA、ADP诱导的PAG及血浆6-K-PGF1α和TXB2浓度；②氯吡格雷组及对照组治疗5 d后重复测定上述指标。

1.6 统计学处理方法 采用SPSS11.5软件进行统计处理。计量资料采用±s表示，两组间均数比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

对照组两次检测血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、TXB2/6-K-PGF1α、AA和ADP诱导的PAG差异无统计学意义（P＞0.05）。氯吡格雷组加用氯吡格雷后，血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、AA和ADP诱导的PAG第二次检测结果显著低于第一次检测结果（P＜0.01），而TXB2/6-K-PGF1α的二次检测结果差异无统计学意义（P＞0.05）。氯吡格雷组血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、ADP诱导的PAG显著低于对照组（P＜0.05），AA诱导的PAG低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表12 组患者TXB2、6-K-PGF1α、PAG的比较

3 讨论

阿司匹林主要通过不可逆地乙酰化抑制血小板环氧化酶1（COX-1），阻断血小板将AA转化为血栓烷素A2（TXA2），从而抑制血小板的活化、聚集[2]。目前阿司匹林抵抗机制尚未明确，基于各种实验室检查方法的不同而有不同定义。其原因可能为：①血小板通过其他途径激活，阿司匹林不能阻断；②部分患者需要使用比常规剂量更大的剂量才能获得最好的抗栓效果；③部分使用阿司匹林常规剂量的患者仍能生成TXA[5]。2

人体内前列腺素的前体主要为AA，在血小板与血管内皮微粒体合成酶的作用下，生成有强烈促血小板聚集和收缩血管作用的TXA2，TXA2不稳定，快速降解为无活性的TXB2。前列环素（PGI2）主要是由血管内皮细胞合成并释放的，具有强烈的抗血小板聚集和血管扩张作用，6-K-PGF1α是其代谢产物。TXA2和PGI2代谢快，难以测定，而6-K-PGF1α和TXB2性质较稳定。所以通常采用测定血清TXB2与6-K-PGF1α的水平来间接反映TXA2和PGI2水平[6]。6-KPGF1α和TXB2浓度升高提示发生血栓性疾病的危险性升高[6]。

单纯增加阿司匹林的剂量不能完全改善ALR。一项大规模荟萃分析显示长期口服阿司匹林75～150 mg/d的疗效与大剂量服用阿司匹林的疗效等同。然而也有试验结果显示，对于不同个体来说，增加剂量也可以改善低ALR[2]。

有研究证实，在应用阿司匹林基础上加用氯吡格雷能减少急性冠脉综合征患者早期和长期严重心血管事件的发生率[5]。通过氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集，是阿司匹林抵抗患者的一种有效方法[5]。氯吡格雷可以与ADP受体P2RY12结合，从而阻止ADP与其受体结合，阻断血小板活化的起始环节，与阿司匹林合用能从二条途径阻断血小板活化聚集，一定程度上克服了AR带来的不利影响[7-8]。

本研究中ALR患者加用氯吡格雷使血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度、ADP诱导的PAG显著降低，提示氯吡格雷能明显加强抗血小板疗效，可用于预防、治疗ALR。氯吡格雷组TXB2/6-K-PGF1α检测结果与对照组相比差异无统计学意义。正常生理状态下，TXA2和PGI2的产生和分解处于动态平衡，从而维持血小板的正常功能和血液循环的通畅[9]。ALR患者血浆6-K-PGF1α升高的原因尚不明确，其机制可能是由于血小板被活化，TXA2合成增多，血管内皮细胞代偿性地合成并释放PGI2增多。PGI2增多使TXA2和PGI2达到新的平衡，故TXB2/6-K-PGF1α无明显变化[6]。本研究中，ALR患者加用氯吡格雷使血小板活性降低，TXA2合成减少，可能导致血管内皮细胞合成并释放PGI2亦减少，PGI2减少使TXA2和PGI2又达到新的平衡， 结果TXB2/6-K-PGF1α无明显变化。AA诱导的PAG低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与氯吡格雷主要作用于ADP受体有关，同时亦可能跟例数少有关。

综上所述，氯吡格雷能降低ALR患者ADP诱导的PAG、血浆TXB2和6-K-PGF1α浓度，是阿司匹林抵抗患者的一种有效治疗方法。

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Effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with low aspirin biochemical responsiveness

ZHENG Gaoshu， CHEN Dakai.
Department of Cardiovascular Medicine，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou，325000

Objective:To probe the effect of clopidogrel on platelet biochemical indexes in patients with aspirin low biochemical responsiveness and its interventional mechanism.Methods:One hundred and twenty patients of essential hypertension took aspirin 100 mg/d more than 1 week. Then， 41 cases of aspirin low biochemical responsiveness(ALR)were selected and randomly divided into clopidogrel group(n=21)and control one(n=20)two groups. Platelet aggregation rate(PAG)indueed with arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)respectively as inducer，concentration of TXB2and 6-K-PGF1αwere detected. Both group continued to take aspirin 100 mg/d，but clopidogrel 75 mg/d was given to patients in the clopidogrel group(21 cases）. These indexes were detected again 5 days later.Results:In the control group，no change of the above biochemical indexes was observed(P>0.05). In clopidogrel group， all the above indexes were reduced significantly after adding clopidogrel(P<0.01).Except AA，the above indexes in clopidogrel group after adding clopidogrel were lower than those in control group respectively(P<0.05).Conclusion:Clopidogrel reduces ADP-induced PAG，concentration of plasma TXB2 and 6-K-PGF1αin the ALR patients.

hypertention；low aspirin biochemical responsiveness；platelet aggregation；TXB2；6-K-PGF1α

R544.1

A

1000-2138（2012）06-0534-03

2012-08-06

温州市科技局科研基金资助项目（Y20100048）。

郑高暑（1983-），男，住院医师，医学硕士。

陈达开，主任医师，Email：zjcdk006@sina.com。

胡苗苗）

·论 著·