下肢深静脉血栓应用华法林抗凝初始阶段出现高凝状态的分析

张施明

(柳州医学高等专科学校第一附属医院，广西柳州市 530002)

下肢深静脉血栓应用华法林抗凝初始阶段出现高凝状态的分析

张施明

(柳州医学高等专科学校第一附属医院，广西柳州市 530002)

华法林;抗凝;一过性高凝状态;下肢深静脉血栓

口服抗凝药物华法林可以有效降低栓塞并发症，已应用于肺栓塞和深静脉血栓形成、换瓣术后抗栓疗法、瓣膜病及非瓣膜病性心房纤颤、冠心病、外周动脉血栓栓塞等疾病［1］，但其过量易致各种出血［2］，早期表现有牙龈出血、鼻衄、瘀斑、紫癜、伤口出血经久不愈、月经量过多等;偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死，部分患者在用药早期可能会出现一过性高凝状态。本文主要对10例下肢深静脉血栓患者在应用华法林初期出现一过性高凝状态致患肢肿胀加重现象作一分析。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2008年至2012年6月，我院收治下肢深静脉血栓患者100例，其中10例患者在应用华法林后初始阶段出现一过性患肢肿胀加重现象，考虑为应用华法林抗凝初始阶段出现高凝状态。患者年龄31～72岁，平均(49±3.1)岁，左下肢7例，右下肢3例，病程均在2周以内，均经过下肢静脉造影和(或)多普勒超声确诊，采血前均未接受抗凝治疗。所有病例均不同意静脉切开取栓及介入溶栓，要求抗凝治疗。

1.2 用药前检查 用药前检查血常规、凝血常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、心电图、D2聚体，以及行下肢静脉造影和(或)多普勒超声。

1.3 用药方法 住院第1天用低分子肝素钙100 U/kg皮下注射，每12 h 1次。住院第2天开始用低分子肝素钙加用华法林，华法林初始剂量为2～3 mg，大于75岁的老年人和出血的高危患者应从2 mg开始，每天1次口服，目标INR为2.0 ～3.0。用药前常规测定 INR，第 3、5、7 天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5 mg/d;如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7 d后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1 mg/d。

1.4 用药后监测指标 每天早上8点监测患肢胫上20 cm处直径、健肢胫上20 cm处直径、患肢胫下15 cm处直径、健肢胫下15 cm处直径，以及蛋白C及蛋白S的活性。

1.5 统计学方法 应用SPSS 11.5统计软件进行数据处理，计量资料以均值±标准差表示，组间对比采用t检验;计数资料间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者单纯应用低分子肝素后第1天，患肢胫上20 cm处直径及患肢胫下15 cm处直径较入院时明显减少，患肢肿胀明显减轻;但低分子肝素钙联合应用华法林后第1天患肢肿胀又明显加重，而且患肢胫上20 cm处直径及患肢胫下15 cm处直径又增大，同时监测的蛋白C及蛋白S活性也明显下降;之后继续应用低分子肝素并联合应用华法林，并继续监测蛋白C、蛋白S活性，以及患肢胫上20 cm处直径及患肢胫下15 cm处直径，发现随着蛋白C、蛋白S活性的逐渐恢复，患肢胫上20 cm处直径及患肢胫下15 cm处直径逐渐减少并接近正常。用药前后各项指标变化见表1。

表1 用药治疗前后各项指标检测结果

续表1

3 讨论

华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能［3］。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子Ⅱ)的明显下降，其半衰期约为72 h，因此口服华法林真正起作用至少需要3 d，此时体内原有的因子Ⅱ水平才会明显减低。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6～8 h)，应用华法林后因子Ⅶ和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子Ⅶ的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。

增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S［4］的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。口服抗凝药物华法林虽然可以有效降低栓塞并发症，但过量易致各种出血［2］，早期表现有牙龈出血、鼻衄、瘀斑、紫癜、伤口出血经久不愈、月经量过多等;出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道;肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿;偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死［5］，大量口服甚至出现双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽［5］。部分学者认为初始冲击量可能使蛋白C、蛋白S活性下降，造成一过性高凝状态，建议中国人华法林的初始剂量为3 mg;大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2 mg开始，每天一次口服，目标INR一般为2.0 ～ 3.0［6］。

我们观察的这10例患者，在应用华法林初期即出现患肢肿胀加重现象，同时监测的蛋白C、蛋白S活性明显下降。之后继续用药观察，随着蛋白C和蛋白S的合成逐渐增加，华法林的抗凝作用逐渐显现;考虑在应用华法林初期即出现患肢肿胀加重现象，与蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态有关。我们的经验是对于此类应用华法林后出现初始阶段高凝状态的患者，延长联合应用低分子肝素等时间，并建议华法林从小剂量开始应用，随后几周内逐渐小剂量增加华法林的剂量，从而可减少应用华法林初始阶段高凝状态的发生。

［1］ 岳林峰.抗凝药物华法林的安全应用［J］.药学与临床研究，2009，17(5):397 －399.

［2］ 姜家艳，陈铭伍.心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的健康教育进展［J］.广西医学，2010，32(10):1265 －1267.

［3］ 国家药典委员会.诸骏仁，桑国卫等主编，中华人民共和国药典《临床用药须知.化学药和生物制品卷》，2005:1－300.

［4］ 潘以锋，孙敏莉，张 皓，等.深静脉血栓形成与凝血因子Ⅷ及蛋白C、蛋白S的相关性［J］.中华实验外科杂志，2010，27(5):575－576.

［5］ 张平宽，仇兴标，陈 晖，等.抗凝药物的不良反应－皮肤坏死［J］.国外医学(心血管疾病分册)，2003，30(6):360 －361.

［6］ 李小鹰主编.心血管疾病药物治疗学［M］.北京.人民卫生出版社，2006:842.

R 543.6

B

1673-6575(2012)05-0547-02

2012-05-08

2012-07-04)