“从肾论治”小儿癫痫的临床研究*

戎 萍，张喜莲，马 融，李新民，杨常泉

“从肾论治”小儿癫痫的临床研究*

戎 萍，张喜莲，马 融，李新民，杨常泉

[目的]评价益肾填精法治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作的有效性与安全性。[方法]以强直-阵挛性发作患儿为研究对象，随机分为3组，分别予茸菖胶囊、抗痫胶囊、卡马西平治疗1年，观察患儿癫痫发作频率、持续时间、脑电图、中医证候、认知功能的测定及肝肾功能等安全性指标，进行疗效评定。[结果]在改善疾病疗效方面，三者效果相当（P>0.05）；在改善中医证候方面，茸菖胶囊与抗痫胶囊疗效相当，均优于卡马西平（P<0.05）；在改善认知功能方面，茸菖胶囊比抗痫胶囊及卡马西平具有突出的优势（P<0.05）。[结论]以益肾填精法为主的茸菖胶囊具有抗痫与益智双重作用，安全有效，从而为小儿癫痫“从肾论治”提供了可靠的临床依据。

益肾填精法；小儿癫痫；认知损害

癫痫是小儿神经系统常见疾病之一。小儿处于不断生长发育过程中，由于癫痫的反复发作及长期抗痫西药的应用等因素，癫痫患儿认知损害的发生率达30%～40%[1]。虽然通过正确使用抗痫西药，癫痫控制率达75%～85%，但对其所伴发的认知损害尚无较好的治疗措施。如何在抗癫痫的同时，改善患儿认知功能，提高生活质量，成为近年来国内外学者十分关注的课题。导师马融教授充分发挥中医药优势，针对癫痫伴认知损害患儿，根据中医肾-精-髓-脑的密切关系及小儿“肾常虚”的生理特点，提出“肾虚精亏、风痰闭阻”为其病机关键，确立了“益肾填精”为主的治法，研制了茸菖胶囊，重在抗痫的基础上，改善认知功能，抗痫与益智并举，临床应用取得了良好效果。

1 临床资料

全部病例均来源于天津中医药大学第一附属医院儿科门诊及住院患者，选择符合观察条件的患儿100例，按随机数字表法随机分为3组，完成全部试验观察91例，脱落剔除9例。3组患儿的性别、年龄、病程及治疗前发作频率、发作持续时间、脑电图、中医单项症状、智商指数比较，经统计学处理，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1 西医发作类型诊断标准 参照沈晓明主编的卫生部“十一五”规划教材、全国高等医药教材建设研究会规划教材《儿科学》中小儿癫痫-强直阵挛性发作的诊断标准[2]。

1.2 中医证候诊断标准（肾虚精亏、风痰闭阻证） 依据国家中医药管理局1994年发布的《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准·痫病》肾虚精亏、风痰闭阻证的诊断标准[3]。发则卒然昏仆，目睛上视，口吐白沫，手足抽搐，喉中痰鸣。发作间期见腰膝酸软、畏寒、四肢不温等症状，舌质淡红，苔白腻，脉滑。中医证候采用积分法。

1.3 纳入标准 1）符合癫痫强直-阵挛性发作肾虚精亏、风痰闭阻证诊断标准。2）伴有注意力不集中，焦虑，易激惹，恐惧，自卑，烦躁，固执，多动，冲动，反应迟钝，学习困难，记忆障碍等认知损害症状。3）年龄在4～16周岁。4）观察前6个月内，发作不少于6次。

1.4 排除标准 1）不符合上述诊断标准和纳入标准者。2）经检查证实由肿瘤、脑外伤、脑血管疾病、先天性异常、脑寄生虫病、代谢障碍等引起的继发性癫痫。3）合并心血管、肝肾和造血系统等原发性疾病及精神病患者。4）过敏性体质或对已知试验用药成分过敏者。5）患儿不能合作或正在参加其他药物试验者。

2 研究方法

2.1 分组及治疗 入选病例按随机数字表法随机分为3组。茸菖胶囊组：予茸菖胶囊口服，4～7岁，每次3粒；8～10岁，每次 4粒；11～16岁，每次 5粒。每日3次。抗痫胶囊组：予抗痫胶囊口服，5岁以下儿童，每次按1岁1粒计算药量；6～10岁，每次7粒；10～16岁每次8粒。每日3次。卡马西平组：予卡马西平口服，10～20 mg/（kg·d），分次服用，每次50～400 mg，以控制发作为准。需逐渐加量，10天内加至最低有效剂量10 mg/（kg·d）。治疗6个月为1个疗程，连续观察2个疗程。

2.2 合并用药规定 1）治疗组就诊前服用抗癫痫西药者，原抗癫痫西药与抗痫胶囊同服1个月，从第2个月开始渐减其用量。停西药后6个月为第1个疗程。2）除规定用药外，观察期间不使用其他抗癫痫的中、西药物及与本病治疗相关的其他疗法。3）本着保护受试者安全原则，对处于癫痫持续状态患儿，可采取相应治疗措施。

2.3 主要观测指标

2.3.1 疾病疗效指标 主要包括：发作频率、发作持续时间、发作时表现、脑电图。其中前3项分别于治疗前、每次复诊及观察结束时观测。脑电图分别于治疗前及治疗后测定。

2.3.2 中医证候疗效指标 主症：神昏、抽搐、认知损害。次症：发作先兆，发作期表现（喉中痰鸣、口唇紫绀、发作后乏力嗜睡），发作间期表现（腰膝酸软、畏寒、四肢不温、腹胀、便溏、纳差），舌脉表现。

2.3.3 脑电图疗效指标 脑电图积分：0分，正常；2分，轻度异常；4分，中度异常；6分，重度异常。

2.3.4 认知功能测验 智力测验：根据《中国修订韦氏儿童智力量表》[4]、《中国修订韦氏幼儿智力量表》测定患儿的智商指数。包括测定言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及总智商（FIQ）[5]。行为测验：采用Achenbach儿童行为量表（CBCL）。

自制家长问卷：主要调查服药前后认知和行为方面的改变，包括学习成绩、记忆力、反应思维能力和异常行为。分别于治疗开始时、治疗6个月、治疗12个月做韦氏智测和行为测试。

2.3.5 安全性指标 可能出现的不良反应、血、尿、

便常规、心电图、肝肾功能。

2.4 疗效判定标准

2.4.1 疾病疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则·第一辑·中药新药治疗痫证的临床研究指导原则》制定[6]。临床痊愈：发作完全控制1年，脑电图恢复正常。显效：发作频率减少75%以上，或与治疗前发作间隔时间比较，延长半年以上未发作，脑电图改变明显好转。有效：发作频率减少50%～75%，或发作症状明显减轻，持续时间缩短1/2以上，脑电图改变有好转。无效：发作频率、程度、发作症状、脑电图均无好转或恶化。

2.4.2 中医证候疗效评价标准 临床痊愈：主症积分为0，证候积分减少为95%。明显改善：分值减少≥66.7%（2/3）以上。改善：分值减少≥33.3%（1/3），＜66.7%（2/3）。无改善：分值减少33.3%以下。

2.4.3 智商指数改善情况评定标准 显效：智商指数提高≥15%。有效：智商指数提高≥10%，＜15%。效差：智商指数提高≥5%，＜10%。无效：智商指数提高＜5%。

2.5 统计学处理 计量资料采用方差分析，等级资料采用Ridit分析，全部资料均通过SPSS 18.5软件包在微机上操作。

3 结果与分析

3.1 疾病疗效比较 见表1。

表1 3组总疗效比较 例（%）

经Ridit分析，3组总疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示3种药物治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作的抗癫痫作用无显著差别。

3.2 中医证候疗效比较 见表2。

表2 3组中医证候疗效比较 例（%）

经Ridit分析，3组中医病证疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。3组两两比较，茸菖胶囊组和抗痫胶囊组均优于卡马西平组（P＜0.05）；茸菖胶囊组与抗痫胶囊组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.3 认知功能改善疗效比较

3．3.1 认知损害症状改善比较 见表3。

3组治疗前后自身比较：经配对t检验，茸菖胶囊组与抗痫胶囊组差异有统计学意义（P＜0.05），卡马西平组差异无统计学意义（P＞0.05）。疗后3组组间比较：经Ridit分析，茸菖胶囊组与抗痫胶囊组均与卡马西平组差异有统计学意义（P＜0.05），茸菖胶囊组与抗痫胶囊组差异无统计学意义（P＞0.05）。提示在改善认知功能方面，茸菖胶囊与抗痫胶囊疗效相当，优于卡马西平。

表3 3组认知损害改善情况比较（±s） 分

表3 3组认知损害改善情况比较（±s） 分

注：与卡马西平组比较，*P＜0.05；治疗前后自身比较，#P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 差值茸菖胶囊组 31 3.35±1.74 0.65±0.95* 2.71±1.83#抗痫胶囊组 30 3.60±1.33 1.27±1.11* 2.33±1.18#卡马西平组 30 3.27±1.62 2.73±1.53 0.53±1.17

3.3.2 智商指数改善情况比较 见表4。

表4 智商指数改善情况比较 例（%）

经Ridit分析，3组智商指数改善情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。茸菖胶囊在智商指数改善方面，明显优于卡马西平和抗痫胶囊（P＜0.05）。

3.3.3 智力测验分数比较 见表5。

结果提示茸菖胶囊在改善言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及总智商（FIQ）及各分测验结果方面均与卡马西平组差异有统计学意义（P＜0．05）；与抗痫胶囊组比较在译码方面差异有统计学意义（P＜0．05），其他各项测试差异无统计学意义（均P＞0．05）。

4 讨论

小儿癫痫伴认知损害已引起普遍关注，控制发作的同时，改善认知能力，提高生活质量，已成为当前治疗癫痫的最终目标。癫痫患儿的认知损害临床常表现为：智力缺陷，注意力分散，学习困难，烦躁，活动亢进和侵犯行为等。肾与脑密切相关，肾藏精，主骨生髓通于脑；肾精化元气，元气化元神，脑为神之主，肾为神之根。导师马融教授根据上述中医理论及小儿“肾常虚”的生理特点，提出“精亏虚、风痰闭阻”为癫痫伴认知损害的病机关键，治疗宜抗痫与增智并举，确立了益肾填精为主的治疗法则，研制了茸菖胶囊[7]。方中鹿茸为血肉有情之品，味甘、咸，生精补髓，养血益阳；石菖蒲辛温芳香，豁痰理气，开窍宁神，两药合用，填精生髓，豁痰开窍，同为君药。菟丝子辛甘性平，补肾益髓，配合鹿茸填精充髓，补脑益智；胆南星清化热痰，熄风定惊；天麻甘平，熄风止痉，并配合全蝎、僵蚕熄风止痉，化痰通络，是为臣药。半夏燥湿化痰；陈皮理气健脾；茯苓健脾补中，配合石菖蒲、胆南星健脾顺气，涤痰开窍，是为佐药。用冰片者，一方面取其芳香走窜，开窍醒神，根据现代药理研究成果，冰片为一种能有效促进药物透过血脑屏障的辅助剂，用于复方可领其他药物直达病所，是为佐使药；炙甘草甘平，调和诸药，是为使药，并可健脾化痰，佐制全蝎、半夏的毒性。诸药合用，共奏填精充髓，豁痰熄风之功，以达抗痫增智之旨。

表5 3组癫痫患儿治疗前后智力测验分数比较（±s） 分

表5 3组癫痫患儿治疗前后智力测验分数比较（±s） 分

注：与卡马西平组比较，*P＜0.05；治疗前后自身比较，#P＜0.05。

组别茸草胶囊组抗痫胶囊组卡马西平组例数31 30 30 VIQ PIQ FIQ治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值78.74±8.82 87.42±9.91* 8.68±4.16# 79.61±7.94 89.68±9.16* 10.06±5.60# 79.94±8.25 89.65±8.74* 9.71±5.29#77.73±6.09 83.73±6.50 6.00±3.09# 80.10±5.20 86.70±6.13 6.60±2.95# 80.30±5.88 86.37±6.82 6.07±3.26#77.83±6.55 81.07±6.55 3.23±3.86 80.00±7.04 83.17±8.02 3.17±4.62 79.90±7.25 84.30±7.22 4.40±3.15#组别茸草胶囊组抗痫胶囊组卡马西平组例数31 30 30分类 算术 领悟治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值9.45±1.23 11.10±1.47* 1.65±1.20# 8.71±1.51 9.39±1.43 0.68±0.45 8.84±1.21 10.10±1.16* 1.26±0.51#9.50±0.90 10.87±1.01 1.37±0.72# 8.77±0.94 9.93±0.98* 1.17±0.38# 8.83±0.70 10.13±0.82* 1.30±0.53#9.43±1.01 10.07±1.11 0.63±0.61# 8.73±0.98 9.03±1.07 0.30±0.60 8.80±0.71 9.33±1.09 0.53±0.82#组别茸草胶囊组抗痫胶囊组卡马西平组例数31 30 30知识 背数 填图治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值8.65±1.52 10.16±1.39* 1.52±0.77# 9.94±1.50 11.35±1.33* 1.42±0.56# 9.23±1.12 10.74±1.37* 1.52±0.51#8.67±1.37 10.03±1.19* 1.37±0.56# 9.93±1.39 11.20±1.52* 1.27±0.64# 9.23±1.07 10.53±1.11 1.30±0.47#8.67±1.24 8.90±1.32 0.23±0.68 9.90±1.27 10.20±1.42 0.30±0.60 9.23±1.01 9.83±1.09 0.60±0.50#

本次临床研究结果表明，在控制小儿癫痫强直-阵挛性发作方面，总疗效评定结果茸菖胶囊愈显率为45.16%，总有效率为77.42%，与抗痫胶囊及卡马西平疗效相当，未表现出显著优势。在中医病证疗效方面，茸菖胶囊、抗痫胶囊、卡马西平3组愈显率分别为48.39%、46.67%和3.33%，总有效率分别为83.87%、83.33%和43.33%，茸菖胶囊组和抗痫胶囊组均优于卡马西平组，两者之间则无差异无统计学意义。在改善认知损害方面，茸菖胶囊较卡马西平有突出的优势。韦氏智力测试结果表明：以总智商改善率判断认知功能改善疗效，茸菖胶囊总有效率为54.84%，明显优于抗痫胶囊（26.67%）与卡马西平（23.33%）。同时，茸菖胶囊在改善言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及总智商（FIQ）及各分测验结果方面均与卡马西平组差异有统计学意义（P＜0.05）；与抗痫胶囊组比较在译码方面差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步证实茸菖胶囊在改善认知功能方面明显优于卡马西平。

尽管由于治疗观察时间较短（1年），还不能反映3种治疗方法对长期治疗效果的影响，但近期疗效已显示茸菖胶囊在抗癫痫的同时，具有促进认知功能发育的显著优势，且治疗过程中无不良反应发生，使用安全可靠。初步证实益肾填精法治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作伴认知障碍的有疗效性与安全性，为小儿癫痫“从肾论治”提供了可靠的临床证据。

[1] 于晓莉，叶露梅.癫痫儿童认知功能影响因素研究进展[J].河北医药，2006，28（6）：526.

[2] 沈晓明，王卫平.儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2011.

[3]国家中医药管理局发布.中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准·痫病[S].北京：人民卫生出版社，1994：22.

[4] 龚耀先，蔡太生.中国修订韦氏儿童智力量表[M].长沙：湖南地图出版社，1993.

[5] 龚耀先，戴晓阳.中国修订韦氏幼儿智力量表[M].长沙：湖南地图出版社，1993.

[6]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[S].北京：人民卫生出版社，1993：179.

[7] 马 融，李新民，魏小维，等.益肾填精法治疗儿童注意缺陷多动障碍55例临床研究[J].天津中医药大学学报，2007，26（3）：122-124.

Clinical study on treatment from the kidney with pediatric epilepsy

RONG Ping，ZHANG Xi-lian，MA Rong，LI Xin-min，YANG Chang-quan
（First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

[Objective]To evaluate the efficacy and safety of the method of tonifying kidney and essence replenishment in the treatment of pediatric epilepsy tonic-clonic seizure.[Method]In the study,children with Tonic-clonic seizures were randomly divided into three groups.They were treated with Chopped Chang capsule,antiepilepsy capsule and Carbamazepine respectively for one year.Evaluate the efficacy through observing seizure frequency,duration,EEG Figure,syndrome,cognitive function,liver and kidney function and other security indicators.[Results]In the respect of improving disease curative effect,the three methods have similar effect（P>0.05）.Chopped Chang capsule was similar to anti-epilepsy capsule but superior to Carbamazepine in the respect of improving syndrome of TCM(P<0.05).In the respect of improving cognitive function,Chopped Chang capsule was superior to anti-epilepsy capsule and Carbamazepine(P<0.05).[Conclusion]Chopped Chang capsule which based on the method of tonifying kidney and essence replenishment has dual function of anti-epilepsy and increasing the brainpower.It is safe and effective.The study has provided reliable clinical evidence for pediatric epilepsy treatment from the kidney aspect.

method of tonifying kidney and essence replenishment;pediatric epilepsy;cognitive impairment

R729

A

1673－9043（2012）03－0140-04

天津市科技发展计划重点项目（043113711），获天津市科技进步奖公益类三等奖，成果登记号：津20085391。

300193 天津中医药大学第一附属医院

戎 萍（1978-），女，博士在读，主治医师，主要研究方向为小儿神经系统疾病。

*通讯作者：马 融。

2012-06-11）