成分输血对大剂量化疗后Ⅳ度骨髓抑制和高热的疗效

樊 靖 张湘生 刘 傥 凌 林 陈 涛 唐仲文

大剂量规律化疗是提高恶性骨肿瘤综合疗效的重要手段已被广泛接受,对改善恶性骨肿瘤患者的生存和预后起到了很大作用。虽然化疗药物对肿瘤细胞有杀伤作用，但是对正常人体细胞也有损害，因此会出现多种不良反应，严重的骨髓抑制可伴有多种症状，如不及时有效处理，会危及患者生命。有文献报道，骨肉瘤大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗的致死率接近6%[1]。我科通过总结观察临床上恶性骨肿瘤病例在大剂量化疗中出现的严重不良反应，研究成分输血治疗的经验，寻求最佳治疗时机和方式，为临床化疗中抢救患者生命提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2004年1月至2010年11月，我科13例恶性骨肿瘤患者大剂量化疗中出现Ⅳ度不良反应、高热伴DIC倾向。其中男性7例，女性6例，年龄9～35岁(平均17.6岁)，病程1个月到2年。肿瘤部位：股骨7例，胫骨3例，肱骨1例，骨盆及其他躯干2例。新辅助化疗+截肢术+术后化疗2例，新辅助化疗+关节置换术+术后化疗11例，化疗前均行心、肺功能、肾功能和血常规检查，均在正常范围内。1例患者化疗前肝功能异常，转氨酶升高，HBsAg(+),化疗中给予贺普丁抗肝炎治疗。患者均定期接受大剂量化疗，出现了多种并发症，因严重并发症死亡2例。

1.2 化疗方案

化疗方案有3个，第一个为甲氨喋呤(MTX)+长春新碱(VCR)，第二个为顺铂(DDP)+吡柔比星(THP-ADM)，第三个为异环磷酰胺(IFO)。经病理检查确诊后，对患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图检查结果进行分析，确认无化疗禁忌症后即开始第一轮化疗，连续应用3个方案化疗，化疗期间监测患者的血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等，待恢复至基本正常时再采用下一个方案化疗。化疗中药物用量严格按体表面积计算，并按照WHO抗肿瘤药物急性与亚急性不良反应分度标准记录所有病例化疗中出现的各种不良反应。

2 结果

本组患者均出现高热并出现Ⅳ度不良反应，多种并发症共存，处于病危状态。患者发热平均持续3天。13例患者中，9例在MTX+VCR治疗过程中、4例在DDP+THP-ADM治疗过程中出现Ⅳ度不良反应。

13例病危患者化疗1～2天后血象升高，统计病例中白细胞水平最高达23×109/L。化疗3～5天后血象开始呈下降趋势，第7天达最低值(表1)。13例患者血小板水平均下降，其中10号患者降至65×109/L,无明显DIC倾向；余患者血小板值均低于50×109/L,并发生DIC倾向，出现鼻衄、牙龈出血、皮肤出血点。其中1例患者巩膜出现出血点，无胃肠道出血及脑出血病例。血红蛋白、红细胞水平也同时下降，患者出现贫血症状。4例患者发生呼吸道感染，其中1例肺部发生真菌感染。

当白细胞值低于1.0×109/L，甚至更低(<0.5×109/L或目前血常规检查测不到)时，患者均出现持续性高热，均为不规则发热，持续时间平均为3天。

表1 13例患者化疗8天内白细胞水平(×109/L)

注：1～9号病例应用MTX+VCR治疗；10～13号病例应用DDP+THP-ADM治疗

13例出现Ⅳ度不良反应的患者，化疗第3天白细胞<3.0×109/L时，应用重组人粒细胞集落刺激因子治疗，1～9号、11～13号患者效果不佳，白细胞水平继续下降。当患者白细胞值降至0.5×109/L并继续下降、血小板<20×109/L时，体温高于39℃并伴随DIC倾向，物理及药物降温均无效，对1～7号、11～13号患者立即输入浓缩红细胞2U，24 h内体温降至正常。其中4号、7号患者因并发呼吸道感染，体温再次上升。连续3天给予输注浓缩红细胞(2U/天)，白细胞才开始回升。1～7号、11～13号患者给予预防性输注血小板，未出现重要器官出血。

10号患者白细胞降至0.4×109/L时，继续应用重组人粒细胞集落刺激因子治疗，第2天白细胞开始上升，经物理及药物降温，体温降至正常，无出血倾向，未予输血治疗。

4、7号患者出现呼吸道感染，给予对症治疗同时保护性隔离患者，病房消毒；并通过细菌培养+药敏试验，选择敏感抗生素，感染得以控制；其中7号患者肺部真菌感染，经抗真菌治疗后好转。

8、9号患者白细胞水平降至0.5×109/L以下时，给予加大重组人粒细胞集落刺激因子治疗，但未给予成分输血治疗，患者持续高热(39℃)且肺部出现严重感染，最后死于全身多器官衰竭。

3 讨论

近几年随着大剂量化疗、放疗和干细胞移植技术在肿瘤患者中的推广应用,恶性骨肿瘤患者5年生存率从20%提高到了60%[2]。化疗药物对骨髓的抑制作用较强,主要表现为全血细胞减少。有文献报道，肿瘤化疗后白细胞减少发生率高,约为50.00%～91.30%[3]。随着化疗药物剂量的增加，患者骨髓抑制也越严重，尤其是Ⅲ度、Ⅳ度白细胞减少发生率很高[4]。伴随造血系统的损害，尤其是白细胞<1×109/L时，患者自身免疫力低下，引发感染的几率增高，常发生危及生命的严重细菌、真菌或病毒感染[5]。而血小板减少，影响患者的凝血功能，易发生出血。

对于白细胞减少的常规治疗，大量学者临床证实，联合应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒/单细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗化疗后骨髓抑制，发挥它们的协同作用，可以取得不错的效果[6～8]。有文献报道，G-CSF对化疗疗效及预后无明显影响,故可在发生粒细胞缺乏、发热、感染时使用,无需常规使用[9]。王伟等研究表明，地榆升白片等中成药对于治疗骨髓抑制也可以起到很好的效果[10]。但是，有相当一部分患者化疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制伴高热，使用上述这些药物治疗无明显效果。为了抢救患者生命，我们考虑给予成分输血治疗。

临床经验表明，对于恶性肿瘤化疗中白细胞减少<0.5×109/L伴高热不退的患者，给予输注浓缩红细胞对改善症状是十分有效的。但是，是什么原因造成的发热、成分输血为什么能起到降温与升白细胞的作用以及有什么危险性？这是我们需要深刻了解和探讨的问题。

3.1 化疗中引起发热的原因

恶性肿瘤化疗后并发骨髓抑制并出现发热及感染是很常见的。虽然感染能够引起发热,但有些肿瘤本身也可引起发热，骨髓抑制也可能引起发热。这直接影响到治疗和用药的选择。在对本组13例发热的患者，仅有4例患者发热被微生物学或临床诊断证实为感染所引起，其余9例患者的发热均为不明原因引起的发热。朱红艳等[11]研究的154例化疗后发热的患者中有57.1%为非感染性发热。

化疗对造血系统的损害，常并发中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia,FN)。FN不仅易引起严重的感染，降低患者生活质量，而且导致此后化疗的剂量的减少与降低治疗效果。有研究表明[11，12]，化疗后粒细胞缺乏引起的发热的发生率达到25%～40%，如不及时处理可能会引起严重的后果。Choi 等研究报道[13]，中性粒细胞减少性发热的发生率是18%，其致死率为4%～21%。本组9例患者的不明原因发热均考虑为FN，目前对于FN的机制尚待进一步研究。

3.2 成分输血治疗化疗后发热的机制

本组10例患者给予成分输血能使体温在24 h内降至正常，其机制可能与成分输血过程中产生的免疫抑制有关。同种输血过程中会产生免疫抑制，这种免疫抑制作用可能与下列机制有关:如输血后单核细胞产生前列腺素E2(PGE2)增加,降低靶细胞对白细胞介素-2(IL-2) 的反应，T细胞亚群的改变,B淋巴细胞数明显减少,HLA2DR(+)细胞减少,NK细胞功能亦减退。输异体血不但抑制NK细胞和Tc(CD4)细胞活性,还增长Ts(CD8+)细胞活性,诱发抗独特型抗体的产生,降低T细胞功能等。我们认为，成分输血产生的免疫抑制能降低免疫细胞的活性，减少致热细胞因子的释放或直接抑制其致热作用，从而能有效降低体温。

大量输浓缩红细胞可加快粒细胞和血小板的恢复，考虑为多功能干细胞分化为红、粒、巨核细胞之间 有竞争，而输注浓缩红细胞减轻了骨髓造红系细胞的压力，从而增加了向粒系分化，使其恢复速度增加，从而改善患者对化疗的耐受性。

我科对于经验性使用成分输血治疗化疗后顽固性高热的机制还未完全明了，尚待进一步的研究证实。

3.3 成分输血量与时机

恶性肿瘤患者由于化疗导致高热与重度骨髓抑制，极易并发感染，这时成分输血治疗就显得十分重要。恶性肿瘤患者伴有贫血和相应的症状是输注红细胞的指征[14]。浓缩红细胞输注是目前输血的主要形式，红细胞较小的容量，可以提高血液的携氧能力，内含的白细胞血小板乳酸钾抗凝剂等均比全血少，不良反应也比全血少，肿瘤患者输注更为安全[15]。Grogan等[16]研究表明，恶性肿瘤患者血红蛋白含量与5年生存率呈正相关，所以对贫血的肿瘤患者给予输注浓缩红细胞保证其血红蛋白接近正常水平是十分有意义的。但是成分输血对于肿瘤患者来说是一把双刃剑。一方面成分输血可提高化、放疗患者的耐受力和疗效；另一方面又促使肿瘤转移、增加术后感染的危险性[17]。所以，成分输血时机的选择和输血量的把握对临床工作者来说尤为重要。本次临床观察研究发现，本组中10例患者重度贫血，出现持续性高热，物理及药物降温未见好转，白细胞小于0.5×109/L甚至更低，呈进行性下降趋势，单纯应用重组人粒细胞集落刺激因子无效。我们的经验是，此时立即联合应用经处理的浓缩红细胞及血小板，确实起到了良好的降温升白细胞的效果。

对于Ⅳ骨髓抑制的患者还应根据具体情况给予血小板的输注。有研究表明[18]，对于血小板计数<20×109/L的化疗患者,可进行预防性血小板输注。对血小板减少合并感染、凝血机制障碍或是肿瘤侵犯部位明显出血者,尽管此时血小板计数较高,仍要考虑进行预防性输注血小板。当血小板>50×109/L时可以停止输注。魏燕等[19]研究报道，重组人血小板生成素(rhTPO)可以明显刺激实体瘤化疗患者血小板的产生和加速恢复，可以减少甚至无需输注血小板，并且不良反应轻微。

总之，成分输血的应用在抢救肿瘤化疗患者生命时是不可避免的。因此，对化疗患者进行成分输血治疗时，应权衡输血的有益作用与输血风险，尽最大努力降低输血风险，严格遵循输血治疗的基本原则，在输血量的问题上以尽量少输为原则。

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