冠状动脉内注射不同剂量替罗非班对老年ST段抬高型心肌梗死患者急诊介入术后近期预后的影响

王环，赵凤琴

冠状动脉内注射不同剂量替罗非班对老年ST段抬高型心肌梗死患者急诊介入术后近期预后的影响

王环，赵凤琴

目的探讨不同剂量血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中应用的安全性和近期预后。方法入选2011年3月—2012年6月辽宁医学院附属第三医院收治的86例老年STEMI患者，根据PCI冠状动脉内应用替罗非班的剂量分为大剂量组(n=48)和常规组(n=38)，观察两组患者术后TIMI血流分级、ST段抬高总和回落百分比、血N－末端脑钠肽前体(NT－proBNP)水平的变化;住院期间和随访1个月时的左室射血分数(LVEF)、主要心血管事件发生率及出血事件发生率。结果大剂量组较常规组有较高的TIMI3级血流获得率(81.25%vs.57.89%)，差异有统计学意义(P=0.018);大剂量组术后心电图ST段抬高总和回落百分比＞50%率较常规组增高(83.33%vs.63.17%)，差异有统计学意义(P=0.033);大剂量组术后第7天NT－proBNP水平较常规组降低〔(994±543)μg/L vs.(1 325±791)μg/L〕，差异有统计学意义(P=0.024);大剂量组术后1个月LVEF较常规组升高〔(57.8±11.9)%vs.(52.1±11.5)%〕，差异有统计学意义(P=0.027);大剂量组住院期间和随访1个月时主要心血管事件发生率较常规组降低，差异有统计学意义(P=0.032)。结论大剂量应用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班对改善STEMI患者急诊PCI术后血流再灌注及近期临床预后具有积极作用，可进一步改善心肌微循环的灌注。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂;替罗非班;ST段抬高型心肌梗死;血管成形术，经腔，经皮冠状动脉

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是临床上常见的心血管危重症之一，目前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗STEMI的首选方法。国外Bilsel等［1］直接比较了大剂量和常规剂量血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班在STEMI急诊PCI中的作用，结果显示大剂量组术后冠状动脉血流达TIMI3级的患者比例显著高于常规组，大剂量治疗有效地减少了血栓负荷和微循环栓塞，降低了心血管事件发生率，明显改善了再灌注治疗的效果和预后。但在国内STEMI患者行PCI术中替罗非班合适的用药剂量以及更为合理的用药时机并无循证医学证据，相关报道较少。本研究对行急诊PCI的STEMI患者使用大剂量替罗非班，观察其临床近期预后及安全性，为进一步探讨替罗非班合适的剂量提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例入选与排除标准入选患者均符合《2009年中国经皮冠状动脉介入治疗指南》［2］中急诊PCI的适应证，同意接受PCI治疗。入选年龄50～75岁，性别不限。排除非STEMI，继发心脏破裂、心肌穿孔、腱索断裂、严重肝肾功能不全，有出血性疾病史、脑出血史、血小板减少病史、主动脉夹层、溶栓治疗史，既往有陈旧性心肌梗死、血压≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者。

1.2 一般资料选择2011年3月—2012年6月在辽宁医学院附属第三医院行PCI治疗的STEMI老年患者86例。根据PCI术中冠状动脉内应用替罗非班剂量分为大剂量组和常规组。患者均签署知情同意书。

1.3 方法大剂量组应用替罗非班(武汉远大制药产)20 μg/kg于PCI术中冠状动脉内给药;常规组注射10 μg/kg，3 min注射完毕。两组均以0.15 μg·kg－1·min－1维持静脉泵入24 h。两组患者入院后即刻给予口服拜阿司匹林片300 mg、氯吡格雷300 mg，术后常规口服拜阿司匹林片100 mg/d;氯吡格雷75 mg/d，低分子肝素钙4 100 U皮下注射，1次/12 h，使用5～7 d。其他辅助药物尚包括β－受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂。PCI成功标准:术后梗死相关血管开通，残余狭窄＜30%;TIMI血流2级以上;无死亡、急诊冠状动脉旁路移植术适应证、急性肾衰竭、脑卒中等并发症。

1.4 监测指标

1.4.1 冠状动脉血流分级PCI术后冠状动脉血流分级采用TIMI血流分级法。

1.4.2 术后ST段抬高总和回落百分比(sumSTR%)由专人负责仔细测量患者治疗前及治疗后1 h的18导联心电图。每次复查需做胸壁定位标记，以保证位置固定、测量结果准确可信。ST段抬高以T－P段为等电位线，测量J点后20 ms的ST段抬高电压，单位以mm表示。心电图sumSTR%以相关导联术前与术后1 h心电图ST段抬高总和(ΣST)差值除以术前ΣST表示。sumSTR%≥50%为完全性回落，sumSTR%＜50%为不完全性回落。

1.4.3 N－末端脑钠肽前体(NT－proBNP)水平的动态变化

两组患者于入院即刻、术后第7天抽取静脉血2 ml，采用法国梅里埃Vidas电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒，离心分离血清，采用免疫发光分析法检测血NT－proBNP水平。

1.4.4 左室射血分数(LVEF)两组患者均于住院期间及术后1个月接受超声心动图检查，采用美国GE公司生产的LOGIQ7彩色超声诊断仪，探头频率为3.0 MHz，测定LVEF。1.4.5心血管事件发生率观察两组患者住院期间及术后1个月心血管事件发生率，心血管事件包括心源性死亡、梗死后心绞痛、心力衰竭、心律失常等。

1.4.6 出血事件发生率及治疗观察两组患者住院期间及术后1个月出血事件发生率，出血事件包括颅内出血、消化道出血及皮下血肿等。轻度出血:与术前相比，术后出现血红蛋白下降30～50 g/L和(或)肉眼血尿、咯血、消化道出血、黑便，停药并进行对症治疗。重度出血:与术前相比，术后血红蛋白下降＞50 g/L和(或)颅内出血，停药，必要时输血治疗。

1.5 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料采用±s)表示，对符合正态分布的两样本均数进行独立样本t检验;计数资料采用率表示，对符合正态分布且np≥5与n(1－p)≥5的资料进行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较两组患者的年龄、性别构成、吸烟率，高血压、高脂血症、糖尿病发生率，心功能Killip分级，植入支架数，梗死部位，胸痛至球囊扩张时间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 PCI术后冠状动脉血流及sumSTR%比较大剂量组TIMI3级血流获得率为81.25%(39/48)，sumSTR%＞50%率为83.33%(40/48)，常规组分别为57.89%(22/38)和63.17%(24/38)，差异均有统计学意义(χ2分别为5.611和4.535，P值分别为0.018和0.033)。

2.3 两组LVEF及NT－proBNP比较住院期间两组患者LVEF间差异无统计学意义(P=0.206);术后1个月后大剂量组LVEF高于常规组，差异有统计学意义(P=0.027，见表2)。

入院即刻两组患者NT－proBNP水平间差异无统计学意义(P=0.409);术后第7天时，大剂量组NT－proBNP水平较常规组降低，差异有统计学意义(P=0.024，见表2)。

表2 两组患者LVEF及NT－proBNP水平比较(±s)Table 2 Comparison of LVEF and NT－proBNP between two groups

表2 两组患者LVEF及NT－proBNP水平比较(±s)Table 2 Comparison of LVEF and NT－proBNP between two groups

注:LVEF=左室射血分数，NT－proBNP=N－末端脑钠肽前体

组别例数LVEF(%)住院期间术后1个月NT－proBNP(μg/L)入院即刻术后第7天大剂量组4854.5±9.657.8±11.9415±100994±543常规组3848.7±10.952.1±11.5466±1721 325±791 t －1.307－2.2600.8482.303 P值值0.2060.0270.4090.024

2.4 心血管事件发生率比较住院期间和1个月内大剂量组心血管事件发生率为16.67%(8/48)，其中心力衰竭3例、心源性死亡2例、梗死后心绞痛1例、室上性心动过速1例、心室纤颤1例;常规组为34.21%(13/38)，其中心力衰竭7例、梗死后心绞痛4例、心室纤颤1例、心源性死亡1例;两组间差异有统计学意义(χ2=4.578，P=0.032)。

2.5 出血事件发生率大剂量组出血事件发生率为12.50%，其中牙龈出血1例、穿刺局部大血肿2例、消化道出血2例、皮下瘀斑1例;常规组为15.79%，其中穿刺局部大血肿3例、消化道出血1例、鼻出血2例;两组均无颅脑出血和输血等严重出血病例。两组出血事件发生率间差异无统计学意义(χ2=3.618，P=0.057)。

3 讨论

STEMI的主要发病机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血小板黏附聚集及血栓形成［3］。急诊PCI可以缩短“发病－开通梗死相关血管(IRA)”时间窗，可以最大限度地减少心肌坏死，改善心功能［4－5］，所以急诊PCI是目前最有效的治疗手段。然而在PCI术中斑块易碎裂、脱落，导致远端血管栓塞，使血小板激活、黏附、聚集，导致血栓形成，而且冠状动脉粥样硬化斑块中的脂质碎片、基质成分、炎性细胞、内皮细胞等黏附聚集而损伤微血管，造成心肌微循环障碍，心肌再灌注不良，出现无复流或慢血流现象［6］。同时PCI治疗可以引起强烈的血小板活化等增加远端微循环栓塞的可能性，导致冠状动脉血流或组织水平灌注不能恢复。因而强化抗凝、抗血小板治疗有助于减少血栓栓塞和无复流现象［7－9］。

替罗非班是一种非肽类的强效血小板GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，可以特异性地结合血小板表面受体，通过阻断纤维蛋白原受体与GPⅡb/Ⅲa复合物结合，抑制血小板聚集的最后共同途径而发挥抗血小板作用，减轻病变部位血栓负荷［10］;抑制血小板激活过程中所释放的大量缩血管物质和炎性因子，减轻梗死相关血管的收缩状态和炎症反应，从而改善梗死相关血管复流。本研究发现，PCI术中冠状动脉内应用大剂量替罗非班，术中有81.25%的患者血流已达TIMI3级，无复流和慢血流这些反应组织微循环灌注不良的现象减少，明显提高了梗死相关血管的TIMI 3级血流获得率，而且术后心电图sumSTR%较常规组降低，术后1个月LVEF较常规组明显升高。随访1个月时发现，大剂量组心血管事件发生率降低，提示大剂量替罗非班组具有更好的血流和组织灌注作用，从而防止左心室重塑，明显改善心功能，改善近期预后［11］。

本研究中两组患者住院期间出血事件主要表现为穿刺切口处渗血、皮下瘀斑、消化道出血、鼻出血等轻度出血症状，均无颅脑出血和输血等严重出血事件，与Ndrepepa等［12］研究结果一致。替罗非班的主要副作用是出血和血小板减少。但是，本研究表明，冠状动脉内应用大剂量替罗非班并不增加患者PCI术后出血风险。因此，大剂量替罗非班在老年STEMI患者急诊PCI中是安全、有效的。但本研究存在局限性:(1)只观察住院期间和术后1个月时出血事件，更长时间的出血事件未统计，故需要长时间随访，密切观察出血事件，进一步验证该结论;(2)对于有出血高风险的急性心肌梗死患者不适合应用大剂量替罗非班，需要减量以减少出血事件。

与脑钠肽(BNP)相比，NT－proBNP的t1/2更长，在心功能受损时，NT－proBNP增高的比例及绝对值均超过BNP。本研究显示，大剂量组术后第7天的NT－proBNP水平明显低于常规组，表明通过改善心肌的灌注水平和规范的保护心功能药物治疗可使心肌缺血的标志物NT－proBNP水平下降［13－14］，但仍大于参考值。NT－proBNP水平高于参考值的原因分析如下:(1)可能与STEMI再灌注心肌损伤所致的心肌细胞超微结构、功能及代谢紊乱有关;(2)左室室壁张力增大是促进其释放的因素之一;(3)由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂，心肌牵拉刺激促炎性细胞因子如IL－6、IL－10等的分泌，进而促进了NT－proBNP的释放;(4)可能与患者冠状动脉病变较重，PCI术后出现了左心功能不全有关。而且血清NT－proBNP水平与LVEF呈负相关，表明早期测定NT－proBNP水平有助于早期预测左心室重构。

本研究结果表明，大剂量应用替罗非班安全，疗效显著，尤其在STEMI急诊PCI中能进一步改善心肌微循环灌注，提高患者近期临床疗效。然而，本研究样本量较少，故研究的结果有待于更大样本的临床试验证实。

1 Bilsel T，Akbulut T，Yesilcimen K，et al．Single high－dose bolus tirofiban with high－loading－dose clopidogrel in primary coronary angioplasty［J］．Heart Vessels，2006，21(2):102－107．

2 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)［J］.中华心血管病杂志，2009，37(1):4－25．

3 谢芳，张倩.ST段抬高型急性心肌梗死T波峰末间期检测的临床意义［J］.中国全科医学，2011，14(1):258．

4 Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al．2011ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneuos coronary intervention:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the society for cardiovascular angiography and interventions［J］．Am Coll Cardiol，2011，58(24):44－122．

5 Qiu JP，Zhang Q，Lu JD，et al．Direct ambulance transport to catheterization laboratory reduces door－to－balloon time in patients with acute ST－segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:the DIRECT－STEMI study［J］．Chinese Medical Journal，2011，124(6):805－810．

6 卫海松，王亮亮，高海旺，等.急诊PCI治疗与急诊溶栓治疗对急性心肌梗死患者BNP及心功能的影响［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(11):1925．

7 Schwartzenberg S，Halkin A，Finkelstein A，et al．The no－reflow phenomenon following percutaneous coronary intervention［J］．Harefuah，2009，148(6):381－385．

8 Galiuto L，Garramone B，Burzotta F，et al．Thrombus aspiration reduce micro vascular obstruction after primary coronary intervention［J］．J Am Coll Cardiol，2006，48(7):1355－1360．

9 Niccoli G，Burzotta F，Galiuto L，et al．Myocardial no－reflow in humans［J］．J Am Coll Cardiol，2009，54(4):281－292．

10 Boersma E，Harrington RA，Moliterno DJ，et al．Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes:a meta analysis of all majorrandomizedclinicaltrials［J］．Lancet，2002，359(9302):189－198．

11 Van Werkum JW，Gerritsen WB，Kelder JC，et al．Inhibition of platelet function by abeiximab or high dose tirofiban in patients with STEMI undergoing primary PCI:a randomized trial［J］．Neth Heart J，2007，15(11):375－381．

12 Ndrepepa G，Kastrti A，Mehilli J，et al．Age－dependent effect of abciximab in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneuos coronary intervention［J］．Circulation，2006，114(19):2040－2046．

13 Taek GK，Jang HB，Myung HJ，et al．N－terminal pro－B－type natriuretic peptide is associated with adverse short term clinical outcomes in patients with acute ST－elevation myocardial infarction underwent primary percutaneous coronary intervention［J］．International Journal of Cardiology，2009，133(2):173－178．

14 孙喜文，张灿.辛伐他汀对慢性心力衰竭患者血浆NT－proBNP及心功能的影响研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(6):937．

Effect of Intracoronary Use of Different Doses of Tirofiban on Short－term Prognosis in Elderly Patients with STEMI af-ter PCI

WANG Huan，ZHAO Feng－qin．Department of Cardiology，the Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China

ObjectiveTo investigate the safety and short－term.Resultsafter the intracoronary use of different doses of Tirofiban，a platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonist，in ST－segment elevation myocardial infarction patients who were treated by percutaneuos coronary intervention(PCI)．MethodsA total of 86 elderly patients with STEMI who were treated by emergency PCI were divided into high－dose group(n=48)and conventional－dose group(n=38)from March 2011 to June 2012 in the Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical University．The TIMI flow grade，the descended percentage of the total ST－segment elevation，and blood NT－pro BNP level were observed．The changes of left ventricular ejection fraction，cardiovascular events，and bleeding were observed during hospitalization and one month after PCI.ResultsHigh－dose group showed significantly higher TIMI3 flow degree than that of conventional－dose group(81.25%vs.57.89%，P=0.018)．Compared with conventional－dose group，the descended percentage of the postoperative total ST－segment elevation＞50%was significantly higher(83.33%vs.63.17%，P=0.033)，although the NT－proBNP was significantly lower after PCI in high－dose group than that of conventional－dose group〔(994±543)μg/L vs.(1 325±791)μg/L，P=0.024〕．Furthermore，the highdose group had significantly higher LVEF than that of conventional－dose group〔(57.8±11.9)%vs.(52.1±11.5)%，P=0.027〕．The cardiovascular events in high－dose group was less frequent during hospital stay and one month after PCI(P=0.032)．ConclusionIntracoronary application of high－dose Tirofiban during primary PCI in STEMI patients is safe and effective in improving blood flow perfusion and clinical prognosis．

Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists;Tirofiban;ST－segment elevation myocardial infarction;Angioplasty，transluminal，percutaneuos coronary

R 542.22

A

1007－9572(2012)11－3723－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.051

121000辽宁省锦州市，辽宁医学院附属第三医院心内科(王环)，体检中心(赵凤琴)

赵凤琴，121000辽宁省锦州市，辽宁医学院附属第三医院体检中心;E－mail:zhao666@263.net

2012－06－23;

2012－10－15)

(本文编辑:赵跃翠)