飞秒激光辅助的角膜透镜植入技术研究进展

沈阳 周行涛

传统的角膜屈光手术依靠激光切削来改变角膜的屈光度以矫正屈光不正状态，矫正的屈光度数越高，需要切削的深度越深，故其适用范围受到角膜厚度的限制。超高度屈光不正和角膜厚度较薄的患者因此不能依靠角膜屈光手术完全矫正屈光不正，不得不考虑采取人工晶状体植入术等创伤相对较大的眼内手术。角膜透镜技术的产生，使得角膜屈光手术矫正超高度屈光不正不受角膜厚度的限制成为了可能，进一步扩大了角膜屈光手术的适应人群，为超高度屈光不正患者提供了新的选择。广义的角膜透镜技术包括角膜表面镜片术、角膜基质内环植入术、人工透镜和人体角膜组织透镜植入术等。本文就角膜透镜植入技术的历史、人工透镜材料、人体角膜组织透镜、飞秒激光辅助透镜切除和飞秒激光辅助透镜植入等技术的研究近况和发展前景综述如下。

1 角膜透镜技术的发展

20世纪40年代Barraquer[1]采用树脂玻璃材质的透镜植入动物眼角膜，但因其通透性差，术后几乎全部发生了角膜混浊和坏死等严重并发症。此后科学家们尝试了聚砜等材料，但效果依旧不理想。20世纪80年代Kaufman[2]将供者角膜组织制作成需要的形状，缝合在去除角膜上皮的受体角膜表面，成功矫治了无晶状体眼的屈光不正，由此开创了角膜表面镜片术。不久Fleming等[3]尝试在角膜基质中植入一种环形透明材料成功矫治了中低度数近视，由此开创了角膜基质内环植入术(intro corneal ring,ICR)。传统的角膜表面镜片术供体角膜透镜的制作及传统ICR植入术角膜基质隧道的制作，均采用特殊的角膜刀，工艺相对粗糙，预测性和安全性较差，术后近期并发症发生率也较高[4]，现临床应用较少[5-8]。

1996年Steinert等[9]将水凝胶材料的透镜植入无晶状体眼患者角膜内，结果显示水凝胶透镜生物相容性较好，矫正屈光度数可预测性较高。但术中仍使用角膜刀制瓣，切削粗糙，部分患者出现了最佳矫正视力下降和不规则散光。

飞秒激光的诞生是角膜切削技术的一次飞跃，飞秒激光辅助准分子激光原位角膜磨镶术(femtosecond laser assistedinsitukeratomileusis,fs-LASIK)、飞秒激光透镜切除术(femtosecond lenticule extraction,FLEx)和小切口透镜切除术(small incision lenticule extraction,SMILE)的临床应用，把角膜屈光手术带到一个崭新的高度。飞秒激光的精确切削使得角膜瓣制作工艺更精致，安全性更高，并避免了由角膜刀带来的术中角膜瓣丢失等并发症。更有学者[10]研究如何使用飞秒激光在FLEx手术中制作出光学质量更高的角膜组织透镜，此项技术可以应用到自体或异体角膜组织透镜移植，矫正屈光不正。

2 角膜透镜材料

Barraquer开创了角膜透镜植入术后，角膜透镜制作材料的研究就成为一大焦点。角膜透镜材料的性质是决定手术成败的关键因素之一。角膜透镜主要分为人工角膜透镜和人体角膜组织透镜。

2.1 人工角膜透镜 人造材料的角膜透镜最早源于Barraquer使用的树脂玻璃镜片，然后是聚砜材料及目前正处临床试验阶段的水凝胶透镜和全氟聚醚透镜等。随着新型材料的应用和研究的深入，更多种类的人工角膜透镜开始运用到临床试验[11-13](表1)。

人工角膜透镜从20世纪40年代至今，经科学家们近70年的不断探索和尝试，制作技术逐渐成熟，其优势和发展前景也逐渐显露。例如人工角膜透镜系人工制作，可批量生产以满足数量需求，可根据不同患者的屈光状态生产出各种度数和型号大小的透镜，矫正屈光度的预测性好。若患者术后屈光状态发生改变，透镜可取出或更换[19]。在透镜植入过程中人工角膜透镜不易发生卷曲扭转和变形，术后视力稳定性好等。不足之处在于对透镜材料和制作工艺的要求较高，研发和生产成本昂贵；至今仍处于临床试验阶段，远期的矫治效果和安全性尚无论证。

2.2 人体角膜组织透镜 人体角膜组织透镜由患者自己或供体的角膜组织加工制作而成。 早先Zirm[20]就成功地实现了人类首例同种异体角膜移植手术。而角膜刀的发明、板层角膜移植术在临床大量成功地开展，也从另一方面证实了自体角膜或同种异体角膜组织植入角膜基质层的可行性。

表1 人工角膜透镜的发展历史

角膜刀的切削工艺精度有限，不能获得准确度数的角膜透镜，限制了人体角膜组织透镜技术的应用。飞秒激光的诞生和FLEx术、SMILE术的临床运用，证实了应用飞秒激光可将角膜组织切削出具有精确度数角膜组织透镜的可能性。Kunert等[10]在使用飞秒激光制作角膜透镜的过程中，还发现选用激光能量大小的不同，会影响制作角膜透镜的表面质量。他将13例接受FLEx术治疗的近视患者24眼分为3组，每组8眼，使用200 kHz的Zeiss VisuMax飞秒激光系统，分别选择150、180、195 nJ对3组患者进行FLEx术。术后将飞秒激光切除的透镜按照Giessmann等设定的评分表，对透镜表面质量进行评分。结果显示角膜透镜表面的不规则性主要由电镜下观察到的组织桥、沟槽和空泡现象导致，表面规则指数随着脉冲能量的增加而降低。平均表面规则程度评分结果显示150 nJ组得分最高，即透镜表面规则度在三者中最高。此试验研究了飞秒激光不同脉冲能量与人类角膜切削表面平整程度的关系，为利用飞秒激光制作更高质量的角膜组织透镜提供了事实依据。

人体角膜组织透镜移植是一种特殊的角膜移植，其优点：角膜移植的历史久远[20]，临床已有较多相关研究。人体角膜组织透镜植入，尤其是自体角膜组织透镜取材来源于角膜组织本身，生物相容性更好，价格相对低廉。不足之处在于供体角膜获取数量有限，难以满足大规模需求；从供体角膜中获取的组织透镜厚度有限，难以加工成各种度数和型号大小；角膜组织透镜不宜长期保存，供体和受体需要预先配对并尽快完成移植；术中易发生卷曲扭转，影响透镜质量；人体角膜组织移植尤其是异体角膜组织透镜移植涉及器官移植，需要通过有关机构和伦理委员会认证，程序较繁琐等。

3 角膜透镜植入方式

早先的角膜透镜植入方式是选用角膜刀制作角膜瓣，放入人工透镜后复瓣并缝合[1]，之后发展为免缝合的角膜透镜植入术[13]。飞秒激光应用于临床后，有文献[17]报道飞秒激光制瓣下的角膜透镜植入术。采用传统角膜刀制瓣的透镜植入术后，患者出现了不规则散光和不同程度最佳矫正视力的下降，对术后效果不尽如人意[9]，很可能是由于角膜刀的粗糙切削工艺影响了患者的视觉质量。

2010年Seyeddain等[17]报道飞秒激光制瓣下的角膜透镜植入术，术前先予患者2%的毛果芸香碱缩瞳，术中透过角膜透镜中心的小孔便可看到缩小的瞳孔以帮助术者将透镜准确对准瞳孔中心，避免偏移。角膜的制瓣过程，作者建议使用60 kHz的飞秒激光制作厚170 μm的角膜瓣，制瓣完成后用超声波测厚仪验证剩余角膜厚度及角膜瓣厚度；再用高倍放大镜检查要植入的透镜，确认没有瑕疵后，小心将透镜放置在基质床中央，必要时作细微调整，最后将角膜瓣小心复位。术后患者视力上升明显，没有患者要求取出透镜，仅有2例重新需要放正透镜位置。此外，美国人Peyman在2004年申请注册了一项用于角膜透镜植入术辅助装置的专利。此装置可以对植入的透镜进行标记定位，防止透镜在移植入基质床时发生角膜透镜移位、旋转、卷曲或者脱出等情况[21]。

2005年Martínez-Soroa等[22]报道了采用角膜刀在兔眼角膜基质层切出一个可以容纳透镜的“口袋”，并将人工透镜放置入“口袋”中。此实验将14只实验兔随机分为两组，每组7只。第1组为实验组，对角膜做口袋状切口。第2组为对照组，采用传统LASIK制瓣。两组分别植入相同透镜。术后1个月时，实验组角膜水肿发生率明显较对照组低，分别为14.3%和71.4%。术后2个月时，分别为28.6%和42.9%。且术后制作LASIK瓣组出现了角膜瓣移位和角膜瓣回缩等并发症。

随着SMILE术的成功开展，飞秒激光制作角膜基质内口袋技术已成熟，使透镜在板层间放置更准确更稳定。2012年Dexl等[23]报道了24例患者采用飞秒激光制作角膜基质内“口袋”，植入第3代Kamra透镜(ACI 7000PDT)1年后的随访结果。结果显示所有患者在术后1年仍然保持平均20/20的裸眼远视力，无一名患者视力下降，所有植入的透镜未见偏移，无一例要求取出透镜或重新放置透镜。飞秒激光的应用，使得角膜透镜植入的安全性、准确性及可预测性显著提高，但角膜透镜植入术作为一种全新的术式仍然存在着以下问题和不足之处，成熟用于临床仍有待进一步研究。

4 角膜透镜植入术的并发症

角膜透镜植入术的并发症有如下。①角膜瓣相关并发症。早先采用角膜刀的角膜透镜植入术需要制作类似LASIK的角膜瓣，可能出现角膜瓣移位和角膜瓣回缩、制瓣不平整、卷瓣、弥漫性层间角膜炎等并发症[24]，且在角膜瓣与基质床之间会存在空隙，液体和细胞再空隙中堆积影响手术效果[25]。角膜瓣相关并发症在飞秒激光的应用和角膜小切口“口袋”的实现后，发生风险大幅度减小。②角膜透镜移位和丢失。已有较多文献[22-23]报告了角膜透镜植入术术中和术后存在透镜移位和丢失的风险。角膜透镜的位移和丢失较多发生在制作传统LASIK角膜瓣的透镜植入术中，而在飞秒激光制作的角膜口袋状切口中发生率明显降低。这可能与飞秒激光可精确切削出适合容纳透镜的角膜“口袋”，减少了透镜在角膜基质层中的活动有关。③角膜基质内上皮植入。Alió等[26]曾报道了11眼接受角膜透镜植入术中，5眼在术后出现透镜周围和角膜基质内上皮植入的并发症，所有患者的最佳矫正视力都有所下降，共聚焦显微镜和形态学检查都发现了上皮细胞的长入，微生物学检查未培养出细菌、真菌及其他病原微生物。④角膜透镜材料相关的并发症。人造材料的角膜透镜不断追求更好的生物相容性，但仍存在排异等风险。随着使用年限的增加，透镜透明度下降、视觉质量下降、透镜周围沉淀物甚至透镜溶解等现象逐渐出现。2009年Mulet等[27]报道了34只远视屈光不正眼植入Permavision水凝胶材料的角膜透镜后，非矫正视力得到提升并在术后3个月到2年时间内保持稳定。但2年后术眼视力下降≥2行的有35%，5年为55.5%，且屈光矫正的可预测性也较差。此外，术后5年29.4%术眼出现了透镜偏位，88.2%术眼在透镜周围不同程度出现了沉积物，73.5%的术眼出现了角膜雾状混浊，最终有58.8%的术眼取出了透镜。第3代Kamra透镜(ACI 7000PDT)目前虽未见明显影响视觉质量的并发症发生，但远期效果依然未知。人工角膜透镜制作材料的革新仍将是角膜透镜植入技术得以进一步发展和推广的关键因素之一[23,27]。⑤术后不规则散光。不规则散光可由角膜刀的使用导致，此外不规则组织切除和角膜基质床不平整也是导致术后不规则散光发生的重要原因。采用飞秒激光制瓣或者在角膜中制作小切口“口袋”，可有效减少术后散光的发生，提高患者视觉质量[9,23]。

5 展望

角膜透镜植入技术开辟了角膜屈光手术的新篇章，随着生物相容性更好，理化性质更稳定，屈光矫正预测性更佳的透镜材料的应用，透镜生产工艺的进一步提升和飞秒激光的辅助，角膜透镜技术日趋成熟和完善。而其最大的意义在于解决了角膜厚度有限和传统角膜屈光手术矫正屈光不正需要牺牲角膜厚度这一重大矛盾，扩大了角膜屈光手术的适应人群。角膜透镜植入术具有可逆性，患者可根据屈光状态的变化更换或植入角膜“口袋”中的透镜。透镜的规格也可根据每位患者的具体情况做个性化设计，满足不同患者的需求。因角膜透镜植入术不减少角膜的厚度，故即使透镜植入失败还可以考虑fsLASIK、FLEx术、SMILE术等角膜激光手术进行矫治。同时SMILE术后患者若发生屈光度回退难以直接补矫时，也可考虑采用角膜透镜植入进行矫正，给屈光不正患者带来更多选择。近视合并老视患者经准分子激光矫正近视获得清晰远视力后会有视近困难，同时再植入ACI7000PDT透镜可利用其小光学区获得更长的景深，改善近视力。此外，目前飞秒激光制作角膜瓣和基质内“口袋”的切削深度为绝对深度，基于角膜周边相对较厚中央相对较薄的结构，这样的方法破坏了角膜基质纤维的连续性。若切削深度能设定为按照角膜厚度的百分比进行切削，制作相对厚度瓣和基质内“口袋”，将透镜植入板层间，将更好地保护角膜力学结构的完整性。相信角膜透镜植入技术会随着飞秒激光技术和更合适的人造材料的发现而进一步提高。

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