甲状腺激素抵抗综合征相关基因突变的研究进展

王 静(综述)，陈 慧(审校)

(兰州大学第二医院内分泌科，兰州730030)

甲状腺激素抵抗综合征(Thyroid hormone resistance syndrome，THRS)是 1967 年由 Refetoff等［1］首次提出并报道的，至今已有1000余例的文献报道，国内报道数十例。THRS发病率很低，有家族发病倾向。大多数患者体内存在甲状腺激素β受体基因的突变杂合子。由于不同类型甲状腺激素受体的分布及病变部位抵抗程度不同，患者在临床上有甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退或无症状等多种表现，同时伴有甲状腺肿。目前尚无根治性治疗方法，临床上以给予外源性甲状腺激素来抑制促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的分泌及甲状腺激素的外周作用为主。明确其发病机制、临床表现及治疗将对减少误诊，提高本病的诊治率十分重要。

1 RTH的病因与发病机制

1.1 甲状腺激素的功能与调节 甲状腺激素是酪氨酸的碘化物，在人体的生长、发育、代谢和组织分化等方面发挥着重要的作用，主要有两种形式:甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3'-triiodothyronine，T3)。T4的活性较低，大多经5'脱碘酶的作用转化为T3发挥生物学效应。

甲状腺激素的合成和分泌主要受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节，但是这一机制以循环血甲状腺激素浓度为标准，并不能满足单个组织器官对甲状腺激素的需求。具体组织器官的调节需要另外两个机制:①是细胞膜转运体，控制甲状腺激素进入细胞质，近年来研究最多的是单羧化物转运体 8［2］。②脱碘酶，T4可以被5'脱碘酶活化为T3，也可以被5'脱碘酶转化为反T3和二碘酪氨酸，从而产生抑制作用。不同的脱碘酶类型决定了激素的供应。T3需要与甲状腺激素受体(thyroidhormonereceptor，TR)结合后才能发挥生物学效应。

1.2 TR基因、功能特点及基因突变 TR主要是指T3受体，是核受体超家族的成员，为原癌基因的产物。其分子从氨基端到羧基端含有A-F 6个区，分为4个功能域:①A/B区为转录激活域，参与基因的转录激活。②C区为DNA结合域，与DNA相结合，并参与受体二聚体的形成。③D区为铰链区。④E/F区为配体结合域，不仅可与配体结合，还具有结合辅助调节因子的能力。编码TRα和β的基因分别位于人体第17号和第3号染色体上。每种基因编码两种亚型产物:TRα1、TRα2及TRβ1、TRβ2。其中TRα2不能与甲状腺激素结合，而且通过竞争性地结合甲状腺激素应答元件抑制TRα1和TRβ的功能，不是真正的TR。TR的表达很广泛，但其亚型在各组织器官中的分布有很大的差异，TRα1和TRβ1几乎在所有的组织中均有分布，而TRβ2仅分布于垂体、下丘脑、视网膜和内耳［3］。

绝大多数THRS是由TRβ基因突变所引起的，目前尚无TRα基因突变导致THRS的相关报道。TRβ基因包含10个外显子，共编码461个氨基酸。其中第7～10外显子编码178～461号氨基酸构成TRβ羧基末端的配体结合域(E区)和部分铰链区(D区)，突变就集中于该部位的3个“热点区域”:234～282、310～353、429～460，突变区域富含 CG 序列［4］。一般认为“热点区域”间的所谓“冷区域”与THRS的基因突变无关。Menzaghi等［5］在1998年报道了1例THRS患者发生位于“冷区域”的点突变T426I。目前尚无1～6号外显子及内含子突变的相关报道。120多个突变位点中仅有R243Q、R243W、A229T 3个位点位于7号外显子，绝大多数位于9、10号外显子上。目前报道最多的5个突变位点分别是:R338W、A317T、R438H、R243Q 和 P453T［4］。国内报道的突变位点有 P453A、F245F［6］、H435L［7］、V458A［8］以及香港地区的 I276L、R429Q 等。

基因突变发生在TRβ基因的60多个密码子上，其中有大约30个密码子发生一种以上的突变，导致其产物氨基酸发生多种形式的改变。突变涉及340多个家系，有320多个家系发生点突变，包括有义突变和无义突变，其中有4个家系由于单个核苷酸的替换导致转录的提前终止。其余20多个家系由于核苷酸的插入或丢失而引起框移突变。另外，Hamon等还发现一家系TRβ基因完全丢失。

120多种突变中约35%发生于多个家系，如由C突变为T的TRβR338被发现出现在29个毫无关联的家系中［10］。但是，家系间及家系内所表现的临床症状多样，即使同一位点突变在多个家系中的临床表现也不同，如M334T在两个家系中分别表现为全身性甲状腺激素抵抗和垂体选择性甲状腺激素抵抗。研究发现，只有R338L、R338W、R429Q等极少数突变位点有发生垂体选择性甲状腺激素抵抗的倾向性，其余位点没有特定的临床表现［11］。此表明THRS的表型是由其他的机制调控而不是突变位点所决定的。

绝大多数的THRS为常染色体显性遗传，突变基因为杂合子，患者体内存在两种TR基因:突变型基因和野生型基因。突变基因不仅影响受体对T3的亲和力，而且通过干扰辅助因子而影响甲状腺激素的作用，即“优势负性效应”［12］。

1.3 非TR基因突变的THRS 不含有TR基因突变型的 THRS发病机制目前尚不清楚，自 Weiss等［12］于1996年首次报道了第一个不存在 TRα和TRβ基因突变的THRS的病例以来，目前已有20多例相关报道，约占所有THRS家系的15%。这种病例与受体突变型病例在临床表现上一样，且同样表现为常染色体显性遗传。不同的是女性发病率稍高(男女比例 1∶2.5)［2］，并且散发病例较多。

Refetoff等［1］利用电泳泳动度移位分析发现THRS家系并无TR基因的突变，与正常对照组和已知突变基因组对比后发现有一条长约84×103的多余带型［2］。目前机制尚不明确，推测可能是辅助因子发生异常改变，但家系间连锁分析和直接基因测序排除了辅助活化因子:两个辅助抑制因子(核受体辅助抑制因子和核受体辅助抑制因子)、两个辅助调节因子(视黄素X受体G和甲状腺激素受体结合因子)和细胞转运体(肝特异性有机阴离子转运体1)。Reutrakul等［13］研究了5种辅助调节因子:类固醇受体辅助激活因子、核受体辅助活化因子A、核受体辅助抑制因子、核受体辅助抑制因子、视黄素X受体，发现其中两个家系存在RXR-γ基因异常。

垂体中5'脱碘酶缺乏或功能异常也是THRS产生的一个重要原因。5'脱碘酶在肝脏、肾脏中含量丰富，正常情况下80%以上的T3都在肝脏和肾脏中生成。垂体中的该酶与肝肾不同，对T4的米氏常数较低，且不被丙基硫氧嘧啶抑制，在TSH分泌的反馈调节中有十分重要的意义［14］。垂体中5'脱碘酶缺乏或功能异常导致T4向T3转化障碍，TSH的分泌不能被反馈调节而持续分泌，从而导致THRS。理论上凡T3所介导的靶基因转录的任何环节出现异常均导致THRS。

2 THRS的临床表现

THRS的临床表现在不同个体间差异很大，从没有症状到甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退，甚至甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退在同一个体存在。临床表现包括甲状腺肿、高代谢状态、学习障碍、生长迟缓和窦性心动过速等。其中甲状腺肿是最常见的体征，占所有病例的66%～95%［14］，甲状腺呈弥散性增大。窦性心动过速也较常见，二者同时出现易被误诊为甲状腺功能亢进。大约有一半的THRS个体存在不同程度的学习障碍、骨龄延迟等。在一个TRβ基因缺失的家系中3例患者表现为神经性耳聋和色盲，另有1例带有TRβ突变基因纯合子的儿童发生死亡。

根据激素抵抗的范围及部位而分为三类:全身性甲状腺激素抵抗、垂体选择性甲状腺激素抵抗和外周选择性甲状腺激素抵抗。全身性甲状腺激素抵抗患者大多数没有明显的临床症状。一般而言，完全性抵抗或突变基因为纯和型的病例，临床症状比较严重;而不完全抵抗的病例临床表现较轻，或完全没有异常的临床表现。垂体选择性甲状腺激素抵抗主要表现为轻至中度甲状腺功能亢进，但无突眼及胫前黏液水肿。外周选择性甲状腺激素抵抗极为少见，患者主要表现为甲状腺功能减退症状。THRS常表现为常染色体显性遗传，但在TRβ基因缺失的家系中表现为隐性遗传。新生儿中发病率为1∶40 000～1∶50 000，没有性别和种族差异［15］。

3 THRS的诊断及治疗

由于THRS发病率很低，且临床表现多样，易造成漏诊或误诊。因此，凡出现下列情况应考虑THRS:①甲状腺肿大，临床无甲状腺功能异常的表现而血清甲状腺激素水平多次明显升高者。②甲状腺肿大，临床表现为甲状腺功能亢进，但血清甲状腺激素和TSH水平同时增高并能排除垂体TSH肿瘤者。③甲状腺肿大，临床表现为甲状腺功能减退，而T3、T4升高者。④甲状腺功能减退患者使用较大剂量的甲状腺激素制剂症状仍未改善者。⑤甲状腺功能亢进患者应用多种方法治疗后症状不减轻反而加重或复发者，同时应排除垂体肿瘤。⑥有本病的家族史者［9］。

游离甲状腺素升高和未被抑制的TSH是THRS必需的实验室诊断标准，通常伴有游离T3的增高，T3、T4增高至正常高线的数倍，并且 T3∶T4比值不变［16］。该病应与甲状腺激素转运蛋白异常、垂体TSH肿瘤、原发性甲状腺功能减退、弥漫毒性甲状腺肿、异位TSH综合征等疾病相鉴别。

目前对该病尚无根治性治疗方法，大多数THRS患者可通过增加内源性甲状腺激素以代偿组织器官的抵抗，一般无需治疗。但是对有甲状腺功能减退表现的患者特别是婴幼儿起病，应进行外源性甲状腺激素的补充治疗。伴有甲状腺功能亢进症状者，目前首选三碘甲状腺醋酸。有心动过速、心悸气短症状者可以使用β受体阻滞剂。溴隐亭和生长抑素类制剂仅有短期疗效［17］。治疗过程中甲状腺激素水平正常并非判断疗效的指标。

4 小结

THRS是一种罕见的常染色体遗传病，临床表现多样，误诊漏诊较多，且没有根治性治疗方法。随着对THRS研究的深入，在其致病机制不断完善、临床医师对其认识不断提高的基础上，相信在不远的将来可以形成一套完善的临床诊治方案，可以实现利用分子生物技术对该病的疑似病例常规进行TRβ基因检查及新生儿THRS筛查，并找到最有效的治疗方法。

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