特发性肺纤维化治疗进展

黄艳丽(综述)，田陆云(审校)

(昆明医学院第一附属医院干疗科，昆明650031)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，其病理特征是肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质的过度沉积，最终导致了肺组织异常重塑。临床主要表现为进行性呼吸困难，最终发展为低氧血症和呼吸衰竭而死亡。虽然关于IPF的确切发病机制不是很清楚，但近年来，随着对本病发病机制和病理生理变化的深入研究和分子生物学技术的应用，治疗上有了新的进展。

1 糖皮质激素

40多年来一直将糖皮质激素作为治疗IPF的主要手段，但对慢性期的肺纤维化有效率较低，远期疗效欠佳，越来越多的回顾性研究证实，仅有10%～30%的患者病情改善或稳定［1］。因此，有学者并不推荐单用糖皮质激素治疗IPF患者［2］。以糖皮质激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺的抗炎治疗为代表的方案，是美国胸科协会/欧洲呼吸协会推荐对IPF患者的治疗方案，雾化吸入布地奈德混悬液治疗特发性肺间质纤维化，可完全替代全身使用糖皮质激素，且对全身的不良反应很轻。但是，糖皮质激素治疗IPF的剂量、疗程等多方面缺乏前瞻性及随机对照试验证据。

2 抗纤维化治疗

IPF最终都表现为结缔组织或细胞外基质(extra-cellular matrix，ECM)的病理性增多，其基本病理过程如图1所示［3-5］，抗纤维化药物作用于纤维化发生的不同环节而发挥抗纤维化作用。

2.1 秋水仙碱 秋水仙碱通过抑制成纤维细胞的胶原合成和分泌，使胶原纤维形成受阻，同时它刺激成纤维细胞合成特异性胶原酶，提高体内胶原酶的活性，以溶解胶原和促进胶原的降解［6］。动物试验证明，秋水仙碱对大鼠肺纤维化有一定的疗效［7］。目前推荐明显剂量为0.6 mg/d，患者耐受较好，可单用或与激素合用。

2.2 细胞因子及细胞因子拮抗剂 IPF是一种上皮细胞/成纤维细胞的功能失调，肺泡上皮细胞的损伤与激活是肺纤维化中肺损伤的基本因素。近年来发现，IPF形成主要原因为损伤肺组织的异常修复，并发现多种细胞因子参与IPF。①少数细胞因子，如干扰素(interferon，IFN)γ、地诺前列酮等有抑制肺纤维化形成的作用;②肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β、白细胞介素(leukocyte interleukin，IL)1、内皮素(endothelin，ET)1、白细胞三烯等细胞因子参与促进肺纤维化的形成，这些细胞因子激活成纤维细胞，使其发生增殖并大量生成ECM，由此造成ECM的病理性沉积。因此，增强抑制肺纤维化的细胞因子和抑制促肺纤维化的细胞因子是一种治疗IPF的有效方法。

2.2.1 TNF-α 拮抗剂 TNF-α 是纤维化的重要调节因子，它激活巨噬细胞、上皮细胞和间质细胞，产生各种炎性细胞趋化物，促使细胞增殖及合成ECM而导致纤维化。在对小鼠肺纤维化模型研究中，TNF-α拮抗剂几乎完全阻断羟脯氨酸的增加，防止光镜下所见的弥浸性肺泡损伤，能有效减轻博莱霉素诱发的肺纤维化，是有效的潜在药物。

2.2.2 TGF-β 拮抗剂 TGF-β 是一类具有双向调节功能的生长因子，能促进细胞肥大使ECM水平增高，促进损伤修复、免疫调节等。在动物研究中有人证实TGF-β拮抗体和TGF-β可溶性受体能够部分抑制博莱霉素模型纤维化［8］。甲苯吡啶酮可抑制TGF-β刺激的胶原合成，减少ECM的生成，阻断成年人肺促纤维化细胞因子的促有丝分裂效应。

2.2.3 ET-1拮抗剂 ET-1在纤维化过程中可能也发挥一定的作用，它也具有类似致纤维化细胞因子的作用。ET可成倍提高对平滑肌细胞和成纤维细胞的促有丝分裂作用，导致平滑肌细胞，成纤维细胞和内皮细胞DNA合成，并促进成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原分布。ET除了促进胶原合成外还抑制其降解［9］。ET-1受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱发的肺纤维化。

2.2.4 白三烯受体抑制剂 白三烯促进白细胞聚集，刺激白细胞产生超氧化物引起的肺损伤，刺激纤维母细胞增生引起胶原沉积。因此，白三烯可能在IPF形成之前的炎性反应及随后胶原增生中起重要作用。Failla等［10］首次报道了白三烯抑制剂齐留通(zileuton)可减轻博莱霉素诱导的大鼠肺损伤程度，但国内出现的白三烯抑制剂孟鲁斯特对IPF的作用尚不明确。

2.2.5 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 目前研究表明，表皮生长因子家族及其受体在肺纤维化中高表达，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂能抑制表皮生长因子受体的胞内区酪氨酸激酶活性，阻断表皮生长因子或TGF-α信号转导，阻断纤维化信号，减少成纤维细胞活化。动物实验已证实，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂能缓解肺纤维化改变［11］。由于其为口服药，使用方便，药物不良反应小，患者耐受性好，众多研究人员在探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肺纤维化的可行性，能否颠覆传统的抗纤维化治疗上，还需要进行大量动物实验及深层次的分子机制研究。

2.2.6 IFN-γ IFN是由激活的 T细胞及自然杀伤细胞分泌的具有高度生物学活性的细胞因子。研究发现，IFN-γ能明显降低博莱霉素引起的TGF-β1及羟脯氨酸的增加程度，抑制IGF-1的表达，明显减轻博莱霉素致肺纤维化的进展，其较强的抗成纤维细胞增殖作用，使之在治疗肺纤维化方面日益受到重视，甚至有学者认为，IFN-γ可能是终止纤维化反应的生理调节因子［12］，目前正试用于临床研究。

2.2.7 地诺前列酮 地诺前列酮是一种前炎性介质，肺泡的上皮细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等均可能产生并释放地诺前列酮。近年来，地诺前列酮被认为是一种重要的免疫调节剂，它能选择性抑制Th1及其所产生的细胞因子的合成，并促使Th1向Th2转换，抑制细胞因子的释放，抑制成纤维母细胞增生和基质生成。增高地诺前列酮的水平对控制肺纤维化的发展有一定作用［13］。

3 抗氧化治疗

当患IPF时，吸入的或自身炎性细胞释放的氧化物质大量增加，使氧化/抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进了肺纤维化发生。利用N-乙酰半胱氨酸进行了一项多中心、随机、双盲对照临床试验的报道，患者在接受糖皮质激素或免疫抑制剂标准治疗的同时，随机接受1800 mg/d的N-乙酰半胱氨酸或安慰剂的治疗，持续使用1年后对患者产生疗效［14］。

4 中药治疗

近年来，中医药对IPF的研究也渐成热点，通过对肺间质纤维化的中医病名、病机以及治疗的阐述，为进一步探讨该病发病机制及提高临床疗效开拓了思路。王新华等［15］以益气养阴、活血化瘀为原则，用丹参和丹参合参麦注射液对大鼠的肺纤维化进行干预，结果显示丹参合参麦组对大鼠纤维化、肺泡炎比单纯丹参组轻，比空白组及博莱霉素模型组疗效更佳，进一步证实活血化瘀在治疗肺纤维化中的价值和地位。李银生等［16］从中药姜黄中提取姜茵素，发现对肺纤维化大鼠肺组织胶原沉积少于激素组，转化生长因子β1的DD值均明显低于激素组，提示姜黄素可能是通过抑制TGF-β1的表达来抑制肺纤维化大鼠肺组织的胶原沉积。李江［17］用川芎嗪腔注入肺纤维化大鼠，第28天采用免疫组织代学方法检测Lung肺组织Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白的表达，结果显示川芎嗪注射液能抑制肺纤维化大鼠Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、层粘连蛋白的表达，较少ECM积聚，从而来达到抑制肺纤维化的目的。

5 肺移植

肺移植是治疗终末期IPF的主要手段。对于符合IPF诊断标准的患者，经药物积极治疗无效的可考虑肺移植，单肺移植治疗终末期IPF年存活率为50%～60%［18］，5年生存率为49%，移植肺无纤维化复发。但慢性排拆反应(闭塞性细支气管炎)发生率较高，使远期存活受到影响，近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件，但费用高昂和供体来源困难限制了其应用。

6 展望

近年来，在临床接诊的患者中，IPF的患者逐年增多。由于发生纤维化的机制复杂，参与因素众多，而目前抗纤维化药物的研发一般只是针对其中一个或少数几个环节进行，抗纤维化的效果往往不甚理想，相信随着对肺纤维化发病机制研究的不断深入，以及多种抗纤维化新药的不断研发，肺纤维化的治疗将得以攻克。

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