幽门螺杆菌感染与HLA-Ⅱ类基因及其表达的相关性研究现状

曹 佳(综述)，黄永坤(审校)

(昆明医学院第一附属医院儿科，昆明650032)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种单极、多鞭毛、螺旋形弯曲的细菌，微需氧，寄生于胃黏膜上皮细胞表面。Hp感染后，根据感染程度不同，大多数发展为非萎缩性胃炎及萎缩性胃炎，一部分可发生肠上皮化生，少数形成消化性溃疡，极少数发展为不同程度的胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤［1］。目前认为，Hp感染与Hp的毒力因子的基因多态性、宿主的易感性和反应性、环境社会因素等三方面的相互作用有关。其中，Hp基因多态性是造成Hp感染后不同临床结局的主要原因，但是，宿主的易感性和反应性对于Hp感染的结局也起着重要作用。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)为一个与疾病关联最为密切的基因复合体，是决定疾病易感性个体差异的主要遗传系统。近年来，国内外研究发现HLA基因多态性，尤其是HLA-Ⅱ类基因多态性与Hp感染结局相关，但由于种族、民族及地域的原因，存在较大的差异。

1 HLA分子结构及特征

HLA复合体位于第6号染色体短臂的6p21.3区，全长4000 kb，它是为200个以上基因座位组成的基因复合体，是迄今已知基因中等位基因多态性最高的基因复合体。根据其编码产物的结构和功能不同，可分为3个区域，即:Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因区。其中Ⅱ类基因区包括经典的Ⅱ类基因即HLA-DP、DQ、DR基因位点和非经典的 DN、DO、DM、LMP、TAP基因。DP亚区又分为 DPA1～2、DPB1～2基因座;DQ亚区分为DQA1～2、DQB1～3基因座;DR亚区分为DRA、DRB1～9基因座。HLA复合体的每个基因座均存在为数众多的复等位基因，由于各基因组合是随机的，因此HLA基因具有高度多态性。另外，HLA的每一对等位基因均为共显性，即等位基因杂合子的基因产物均可表达在同一细胞表面，这也大大增加了HLA表型的多样化，其多态性与疾病的遗传易感性有明显关系，迄今为止，记录在案和HLA关联的疾病达数百种。

2 HLA基因多态性与Hp感染的关系

2.1 HLA基因多态性与Hp易感性的关系 中华医学会消化病学分会Hp组于2001～2004年在全国进行的一项大规模Hp流行病学调查显示，我国Hp感染率为40%～90%，地区间存在较大差异，平均59%，发展中国家包括我国属于儿童期易感型［2］。由于多数Hp阳性者在儿童时期已受感染，故关于HLA-Ⅱ类基因与Hp易感性的问题，国内外许多学者的主要研究人群为儿童。

王琳琳等［3］对广西罗城县壮族、仫佬族儿童及越南京族儿童的研究中发现，广西壮族、仫佬族儿童及越南京族儿童HLA-DQA1*0104等位基因频率在Hp阳性儿童人群均高于 Hp阴性儿童，故 HLADQA1*0104等位基因可能是Hp感染的易感基因。王美芬等［4］对32例Hp阳性儿童与34例Hp阴性儿童对照研究得出HLA-DQA1*010401或*0402基因可能对Hp感染具有免疫抵抗作用。黄永坤等［5］发现HLA-DRB1*12和HLA-DQB1*0301等位基因可能是儿童抵抗Hp感染的保护基因。戚勤等［6］研究中发现HLA-DQA1*0302基因可能是昆明彝族人群抵抗Hp感染的保护基因。Nizhevich等［7］对162例俄罗斯儿童研究发现，Hp阳性的慢性胃炎患者携带HLA-DQB1*03等位基因的频率较Hp阴性组高，并且有HLA-DQB1*07等位基因的Hp阴性例数明显多于Hp阳性例数，提示HLA-DQB1*03、DQB1*07基因可能是俄罗斯儿童对抗Hp感染的保护基因。钟雪梅等［8］在对上海133例慢性胃炎及80例健康儿童对照研究中发现，HLA-DQBl*03032等位基因频率在血清学Hp阳性者中低于血清学Hp阴性的健康儿童，HLA-DQBl*0602等位基因频率在Hp阳性胃炎患儿低于 Hp阴性胃炎患儿，因而认为HLA-DQBl*03032对Hp感染可能有抵抗保护作用，HLA-DQBl*0602缺乏可能是Hp感染相关性胃炎发生的宿主遗传因素。Hirata等［9］选择血清学检查均为Hp阳性的80例内镜下确诊为胃癌的患者与20例无胃癌的患者进行对照研究，发现 HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因在胃癌组的频率要明显低于对照组，因此认为 HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因为胃癌的抑制基因。

2.2 HLA基因多态性与Hp感染的结局 在Hp感染后由于宿主免疫遗传的基因多态性，可能出现不同的感染结局。Nizhevich等［7］发现HLA-DRB1*17可能是俄罗斯儿童Hp阳性消化道溃疡的易感基因。和灿琳等［10］研究发现 HLA-DQA1*0302等位基因可能是Hp感染后导致宿主出现反复腹痛症状的相关基因。Lee等［11］在对韩国慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎及胃癌患者的研究中发现，慢性萎缩性胃炎患者的HLA-DQB1*1101及HLA-DQA1*0505基因频率明显高于慢性浅表性胃炎患者，而HLADQB1*1501及HLA-DQB1*0602基因频率较慢性浅表性胃炎患者低。Ando等［12］在对日本Hp阳性的330例胃癌患者与190例消化不良患者的对照研究中发现，HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因频率在胃癌组患者中明显高于消化不良组患者，故HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因的携带可能为胃癌的危险因素。Kawahara等［13］在胃MALT淋巴瘤患者与Hp阳性消化不良患者以及健康人群的对照研究中发现，MALT淋巴瘤患者HLA-DQA1*0103和HLA-DQB1*0601基因频率较其余两组明显增高，而对这些患者进行Hp根除治疗后，具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者的淋巴瘤明显有退行性改变，提示具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者与 Hp感染相关。Oksanen等［14］发现 HLADRB1*04及DQB1*03基因频率升高可能与芬兰患者自身免疫性胃炎相关。有报告显示，携带HLADRB1*0301的Hp阳性患者可能与自身免疫性甲状腺疾病的发病有关［15］。

3 Hp感染与HLA-Ⅱ类抗原的表达

有研究表明Hp感染与HLA-Ⅱ类基因的表达产物，即HLA-Ⅱ类抗原的异常表达也有密切关系。

3.1 Hp感染后胃黏膜HLA-Ⅱ类抗原的表达情况

Hp感染可导致HLA-Ⅱ类抗原在胃黏膜上皮的异常表达，并且这种异常表达与Hp的数量、Hp的亚型、胃黏膜炎症程度相关。何瑶等［16］发现Hp定植密度与胃窦腺上皮HLA-DR表达存在正相关，感染cagA+株患者胃窦黏膜表面、胃小凹上皮 HLA(HLA-1)及腺上皮HLA-DR(HLA-2)表达均较感染cagA-株者更明显。Lopes等［17］对28例欧洲血统的儿童及青少年进行研究后发现，15例阳性患者的胃黏膜上皮中HLA-DR表达均高于Hp阴性组，而这个差异主要是因为胃黏膜腺体的高表达所致;无表达的标本为正常胃黏膜和极轻度胃炎;并且胃黏膜腺体HLA-DR表达与固有层CD3+T细胞的密集程度相关。

3.2 Hp感染后外周血HLA-Ⅱ类抗原的表达情况

Hp感染不仅导致胃黏膜表达HLA-Ⅱ类抗原，同时外周血液细胞也有表达。Suleymanov等［18］研究发现，103例Hp阳性消化性溃疡患者较21例健康人的外周静脉血细胞中HLA-DR表达明显增加，在56例中等大小溃疡组中表达CD3/HLA-DR的血细胞有增加。Ohara等［19］研究10例Hp阳性胃溃疡患者、10例Hp阳性无溃疡患者及10例正常人外周血单核细胞表面分子的表达，发现HLA-DR在Hp阳性胃溃疡患者组的表达明显高于其余两组。

4 HLA表达的意义及异常表达的机制

HLA-Ⅱ类抗原存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及活性T细胞等多种参与抗原递呈及免疫调节机制的细胞。上皮细胞等非造血细胞在感染等情况下可获得抗原递呈功能，可递呈具有特殊标记的抗原给CD4+T细胞，并诱导其表面HLA-Ⅱ类抗原的表达。表达HLA-Ⅱ类抗原的细胞普遍有吞噬功能，并且多数定位与胃肠道及呼吸系统，这就使其能最广泛地与外界因素接触。国内外多数学者仅研究HLA-DR分子，是因为其表达较DP和DQ更占优势，它也可以作为非淋巴组织表达HLA-Ⅱ类分子的标记。HLA分子究竟是怎样参与Hp的致病过程至今还不清楚。HLA-Ⅱ类分子在正常胃黏膜上皮是不表达的，胃黏膜表达HLA-Ⅱ类分子的程度取决于慢性胃炎的病因、炎症的程度、胃黏膜上皮及固有层中T细胞的数量。Lopes等［17］结合黏膜上皮HLA-DR表达与固有层CD3+T细胞的密集程度相关，考虑其原因可能与Hp感染激活固有层T细胞及巨噬细胞，导致其释放干扰素γ、肿瘤坏死因子α和其他细胞因子有关。浦江等［20］也提出Hp可能是通过促使局部胃黏膜炎症的形成，进而诱导胃上皮细胞表达HLA-DR抗原。但有学者认为胃上皮细胞上HLA-Ⅱ类分子表达可作为受体，Hp分泌的尿素酶能与胃上皮细胞多种HLA-Ⅱ类分子结合，进而通过核因子κB最终诱导表达这些HLA-Ⅱ类分子的胃上皮细胞凋亡。关于Hp感染引起外周血中HLA-Ⅱ类分子表达增加的原因，Ohara等［19］认为可能是由于Hp感染导致机体产生特异性免疫反应，而这种免疫反应可以通过外周血单核细胞膜分子的表达上反映出来。Suleymanov等［18］也认为HLA-DR表达并不指示局部免疫反应，而是生物体整体免疫反应的结果。

5 小结

Hp感染及所致疾病与HLA-Ⅱ类基因及其表达之间的关系尚处于探索阶段，HLA-Ⅱ类基因的致病机制目前仍不清楚，但已有研究取得的成果将有助于进一步揭示Hp的感染和致病机制，为探索Hp相关性疾病的辅助诊断手段、疾病的预测、预后及基因治疗奠定基础。

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