三七皂苷Rg1对阿尔茨海默病治疗的研究进展

齐馨馨(综述)，艾清龙(审校)

(昆明医学院第一附属医院神经内科，昆明650032)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是以进行性痴呆为主要临床表现的神经退行性疾病，为常见老年病之一。病理改变主要累及前脑、基底、海马和大脑皮质，以神经元丧失、细胞外淀粉样肽沉积、老年斑或神经炎斑、神经元胞质内出现神经纤维缠结、淀粉样血管病为主要特征［1］。有研究提示，细胞过度凋亡可能是AD退行性改变的原因，另外在AD患者脑组织老年斑及脑血管沉积物中发现大量β淀粉样蛋白，且其在老年斑形成、AD发生和发展中起重要作用［2］。目前治疗AD的主要药物是胆碱酯酶抑制剂，但不良反应明显，治疗范围狭窄。现代药理学研究资料证实，三七总皂苷对补血、抗炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管后遗症、抗疲劳、抗癌和免疫性等疾病有重要作用［3］。现就近几年关于三七皂苷Rg1对AD治疗的研究予以综述。

1 三七皂苷Rg1的概述

三七是我国名贵药材之一，主要分布于我国西南部，属五加科人参植物的干燥根及根茎，甘、苦、微温、归肝、胃经［3］。别名“参三七”、“田七”。三七主要含有皂苷、三七素、黄酮苷、挥发油、氨基酸、三七多糖和各种微量元素等多种有效成分。其具有止血散瘀、消肿止痛等功效，主治出血、跌打肿痛等。三七总皂苷是中药三七中的主要活性成分，含量高达12%。三七总皂苷是一种超过20种达玛烷型皂苷的混合物，含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷Rg1等多种最主要的活性成分，对补血、抗炎、抗疲劳、抗癌等疾病都有重要的作用［3］。有些实验还发现，三七总皂苷和三七皂苷Rg1具有降低血黏度、降低血小板表面活性和抗血栓作用［4］。

2 促智作用

现代研究认为:中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切，乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是促进学习记忆的神经递质，M胆碱能突触为记忆的基础［5］。AD是老年人大脑皮质高级功能全面损害的一组慢性进行性精神衰退性疾病，主要表现为记忆障碍，特别是近期记忆障碍功能全面损害的一组慢性进行性精神衰退性疾病。宋晓斌等［6］选用不同化学物质造成记忆缺损模型，观察三七皂苷Rg1对学习记忆不同阶段的影响，结果显示三七皂苷Rg1可明显改善动物的记忆获得性障碍，具有促进记忆巩固的作用，能增加脑血流，改善缺氧时的能量代谢，具有促进记忆再现的作用，增进皮质细胞兴奋性，增强中枢神经自主活动。三七皂苷Rg1通过多种途径改善记忆损伤模型动物的学习记忆功能，具有良好的促智作用，其机制可能与降低脑组织乙酰胆碱酯酶活性及改善单胺类神经系统功能，降低脑组织中脂质过氧化物丙二醛及脂褐质的含量有关［4］。AD的主要表现是记忆损伤，三七皂苷Rg1的促智作用为治疗AD提供了理论基础。

3 抗胆碱作用

ACh是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，其主要功能是维持意识清醒，促进学习和记忆改善。ACh是由胆碱、乙酰辅酶A等在胆碱乙酰转移酶的催化下合成，由乙酰胆碱酯酶分解。胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶共同维持ACh的动态平衡。AD患者胆碱能神经元缺失后神经递质ACh减少是导致学习记忆功能下降最直接的病理基础。张小超等［7］实验显示，三七皂苷Rg1可以通过降低乙酰胆碱酯酶活性而减少ACh降解，从而增强胆碱能系统功能，使模型鼠学习记忆得以改善。而目前临床上使用治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制类药物，但这些药物都有较多的不良反应且药物疗效不佳。三七皂苷Rg1具有改善学习记忆的作用，并且中药一直被认为具有不良反应少的特点，这就为其改善AD患者学习记忆功能方面提供了理论基础。

4 抗氧化作用

AD患者体内组织细胞中自由基代谢平衡失调，机体对自由基的防御能力下降。过量自由基可使生物膜脂质双层中的不饱和脂肪酸过氧化，而形成脂质过氧化产物。过氧化脂质的代谢产物丙二醛进一步与磷脂酰乙醇胺和蛋白质交联，生成无活性的脂褐质，沉积于组织细胞，使RNA持续降低，破坏细胞膜结构，最后导致细胞无法维持正常代谢而死亡［8］。有文献报道三七皂苷Rg1具有明显的抗过氧化作用，能显著降低脂质过氧化物含量，并通过抗氧化作用和抑制神经细胞胞内钙超载而抑制神经细胞凋亡和炎性因子增多，因而有助于延缓衰老［9］。三七皂苷Rg1还可以降低脑内自由基水平，显著降低脂质过氧化终产物丙二醛的含量，进而减少脂褐质脑内沉积对脑代谢及功能的影响。

5 脑保护作用

脑缺血损伤主要是大脑皮质和海马缺血缺氧性损害。海马是对缺血缺氧较为敏感的一个脑区，它与多种神经系统疾患(如脑卒中、痴呆等)相关。许多实验证明，脑缺血后海马脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)蛋白表达增加。因此，提示BDNF具有对抗脑缺血作用。BDNF能保护半影区神经元，并能抑制迟发性神经元坏死［10］。另外，三七总皂苷及其单体成分Rg1对脑缺血的保护作用也多见报道。詹合琴等［11］研究发现，三七皂苷Rg1各组能促进海马BDNF蛋白的表达，在一定程度上上调海马 BDNF蛋白水平。杨克红等［12］研究发现，三七皂苷Rg1能明显改善脑缺血的神经缺失症状，并能显著增加脑缺血再灌注脑损伤后大鼠脑组织内BDNF mRNA的表达含量。此外，三七皂苷还可通过血脑屏障，并使脑内蛋白质合成增加［13，14］。从上述研究发现，三七皂苷Rg1可从上述方面对脑组织进行保护，这为它在临床上应用于AD治疗提供了理论基础。

6 抗衰老作用

衰老也被认为是AD患者病因中的一种。乔萍等［15］研究发现，正常小鼠在衰老过程中常伴随自主活动减弱，学习记忆能力下降，机体免疫系统功能退化，胸腺和脾细胞对丝裂原的应答能力减弱，并且分泌白细胞介素2、粒细胞集落刺激生物因子及肿瘤坏死因子α等细胞因子的能力发生变化。三七皂苷Rg1对衰老机体血清中肿瘤坏死因子α的升高有明显抑制作用，避免了高水平的肿瘤坏死因子α的不良反应，如骨髓抑制、损伤肌细胞等［16］。总之，三七皂苷单体Rg1能通过改善胸腺细胞和脾细胞的增殖及调节白细胞介素2和肿瘤坏死因子α的含量来调控免疫功能，提高学习记忆能力，是有效延缓衰老的中药单体。王婷婷等［17］证实衰老模型大鼠学习记忆能力明显减退，近似于AD患者学习记忆能力的改变，进一步发现谷胱甘肽还原酶和总超氧化物歧化物含量降低，三七皂苷Rg1能通过上调衰老模型大鼠海马抗氧化物(酶)谷胱甘肽还原酶和总超氧化物歧化物的含量、抑制凋亡相关蛋白caspase-3前体蛋白活化切割而改善学习记忆能力，对抗大鼠神经系统的凋亡、衰老。这些实验都证明了三七皂苷Rg1具有抗衰老作用。

7 结语

现代医学对AD的发病机制有了深入的探讨，但随着研究的深入，AD的发病机制越发复杂。在治疗上仍然缺乏有效的药物治疗，随着国内外对中药的研究，很多学者对AD的治疗研究放在了中药上，中药三七皂苷Rg1除了具有胆碱酯酶抑制剂的抗胆碱作用外，还具有促智、抗氧化、脑保护等作用，从多个方面对于AD起到治疗作用，且具有不良反应少的特点。开发三七皂苷Rg1对AD的治疗有很大潜力。

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