兽用抗寄生虫药克洛索隆及其制剂研究进展

刘欣 杨国辉＊ 郭鸿志 岳永波

1.河北远征药业有限公司，石家庄 050041；2.河北省兽药工程技术研究中心，石家庄 050041

克洛索隆（clorsulon）是一种苯磺酰胺族（benzenesulphonamide）化合物，主要用于治疗和预防牛肝片吸虫的成虫引起的胆管炎和肝炎。目前经美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品局（EMEA）批准的给药方式主要是口服和皮下注射给药，口服的用量为每公斤体重7mg，皮下注射通常与伊维菌素联合使用，每公斤体重为2mg。伊维菌素和克洛索隆的复方制剂在20世纪90年代已批准上市，而在中国克洛索隆的原料及其制剂均未被批准。本文主要从克洛索隆的药理、毒理、残留、药代动力学、代谢物及制剂的研究进展方面进行概述。

1 药理作用

克洛索隆能竞争性抑制8－磷酸甘油酯激酶和磷酸甘油酯异构酶，阻断葡萄糖氧化为乙酸盐与丙酸盐，从而阻断肝片吸虫主要的能量来源，而起抑虫作用。另外，克洛索隆还能抑制肝片吸虫的腺嘌呤核苷三磷酸水平。

2 毒理学

给大鼠、小鼠口服和腹腔注射克洛索隆，观察其急性毒性。结果发现，大鼠和小鼠口服的半数致死量均大于10 000.0mg／kg体重，腹腔注射的范围为678.0～938.0mg／kg体重。

给狗每天分别喂服0、2.0、8.0、32.0mg／kg体重的克洛索隆，连服14周，2.0mg／kg体重被认为是不影响狗甲状腺增重的最大剂量。

给4组大鼠（每组60只、每剂量雌雄各半）每天分别喂服（0.5%甲基纤维素水溶液）0、0.2、2.0和20.0mg／kg体重的克洛索隆，持续54周观察其口服给药毒性。在第27周解剖进行检查（每剂量雌雄各10只），发现在2.0mg／kg体重的剂量时，有4只雄鼠出现了膀胱增生的现象；在20.0mg／kg体重的剂量时，有7只雄鼠出现了这一现象，而雌鼠仅有2只在最高剂量受到了影响。在54周末的解剖检查时，这一发现不是很明显，只有1个雌鼠在2.0 mg／kg体重的剂量发生了膀胱增生的现象；在最高剂量组有8只雄鼠和2只雌鼠显示有膀胱增生的现象。磷酸盐晶体浓度的影响范围的增加主要体现在雄鼠中。在0.2mg／kg体重的低剂量组中，仅有雄鼠尿液的pH值有明显的增加。0.2mg／kg体重被认为是大鼠的最大无作用量。

3 生殖毒性

3.1 大鼠试验

对大鼠以0、3、30、300mg／kg体重服喂克洛索隆进行三代繁育试验，在给药剂量为300mg／kg体重的情况下，雌鼠的繁殖能力、生存能力和后代的成长都受到很显著的影响，而低剂量和中剂量对繁殖能力没有影响，从而认为30mg／kg体重为最大无作用量。

3.2 小鼠、兔试验

对小鼠和兔以每天0、2、10、50mg／kg体重服喂克洛索隆，发现直至达到最大剂量也没有显示克洛索隆潜在的致畸作用。

鼠：没有报道显示每天口服50mg／kg体重克洛索隆能引起母鼠的毒性；然而每天50mg／kg体重的高剂量会导致胎儿的体重下降，从而认为每天10mg／kg体重为胚胎毒性的无作用剂量。

兔：母体毒性和胚胎毒性的标志（体重降低）分别是每天10、50mg／kg体重，它们的无作用剂量分别为每天2、10mg／kg体重。

4 残 留

以3mg／kg体重剂量给牛皮下注射克洛索隆1d后，在其肌肉、脂肪、肝脏、肾脏中的残留分别为610、130、2 200和3 330μg／kg；给药3d后，其肌肉、肝脏、肾脏中的残留分别下降为50、140、330 μg／kg，而此时在脂肪中几乎探测不到克洛索隆的含量；给药7d后，只能在肝脏和肾脏中测到很少量的克洛索隆，分别为10、20μg／kg。注射部位的残留从1d后的5 800μg／kg下降到3d后的390 μg／kg和7d后的20μg／kg。

5 动物药代动力学

牛以10.0mg／kg体重单剂量瘤胃给予14C标记的克洛索隆，于给药24h后，达到最大血药浓度3 000.0μg／L。血浆中所有放射物质的消除中呈现双相消除的特点，于给药21d后，血药浓度为14.0 μg／L。按2.0mg／kg体重或3.0mg／kg体重皮下注射给药，6h后出现最大血药浓度，分别为1 290.0、2 500.0μg／L；7d后血药浓度达到测定极限10.0μg／L。在使用6.6mg／kg体重带35S标记的克洛索隆和15.0mg／kg体重带14C标记的克洛索隆进行单剂量瘤胃给药后，大约给药剂量的90.0%在7d后排出，大部分通过粪便排泄，几乎占70.0%，只有一小部分随尿液排出，大约占30.0%。

6 代谢物的研究

牛以10.0mg／kg体重单剂量瘤胃给予14C标记的克洛索隆，分别于服药后的7、14、21d进行宰杀。肾脏、肝脏通过有机溶剂进行提取，大约有80.0%的总放射物质被提取，用酸水解肝脏中的提取物，通过光谱测定和核磁共振证实。主要有2种代谢物，一种是乙醛衍生物（2.9%），另一种是酪酸衍生物（6.2%）；还有一些其他的化合物被分离，10个是低极性物，3个是高极性物，但它们都没有超过总残留的5.0%。在肾脏中，重吸收的主要成分是原药，其他重吸收的残留包括低极性物（至少5个）、高极性物（至少3个），但这些成分都没有超过总放射物质的5.0%。

7 克洛索隆制剂的研究进展

克洛索隆在国外被FDA批准的制剂主要有Merial公司的克洛索隆混悬液（商品名curatrem）、伊维菌素克洛索隆注射液（商品名ivomec），Norbrook公司的伊维菌素克洛索隆注射液（商品名normectin）；被英国兽药理事会（VMD）批准的主要有Virba公司的伊维菌素克洛索隆注射液（商品名virbamec）等。

中国学者也在20世纪90年代末开始研究克洛索隆对肝片吸虫的疗效和药代动力学。有实验表明克洛索隆对肝片吸虫的疗效优于我国目前使用的抗肝片吸虫的药，而且毒副作用很小，是一种很有开发和应用前景的药物；其复方制剂在剂量相当情况下，药效明显高于单一药物的使用。