治疗心力衰竭从外周给药到中枢给药的新转变

孟 娟（综述），孙要军（审校）

（1．运城市卫生学校，山西 运城 044000;2．山西医科大学生理系，太原 030001）

心力衰竭（简称心衰）是由各种心血管疾病引起心脏结构功能异常，损害心室充盈和（或）射血功能，导致心排血量降低并伴有心功能进行性恶化的临床综合征。是冠心病、高血压和心肌病等心血管疾病的主要并发症和临床治疗的“最后战场”［1］。在我国城市居民主要的死亡疾病中心血管疾病居于首位，心衰也将成为严重影响我国人民健康的关键因素。治疗心衰时各种药物的疗效一直是临床医师关注的焦点。随着基础研究和临床研究的不断深入，近年来由于对心衰机制的研究方向产生了重大的突破与转变，许多学者认识到心衰的中枢调控在其病理机制中具有重要作用，对心衰的研究开始转向中枢神经系统。因此，在治疗心衰时将药物直接作用于心血管中枢，其疗效优于经外周途径给药，同时可以进一步明确心血管中枢在心衰发生发展中的调控机制，为心衰治疗提供全新的思路。现就药物治疗心衰时从外周途径给药转变到中枢给药这一新变化进行阐释。

1 外周给药对心衰的治疗

心衰的机制主要与交感神经系统激活、心室重构、血流动力学改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等神经内分泌系统的激活有关。心衰的治疗也从改善血流动力学和临床症状转变为抑制神经内分泌因素等的现代手段。目前的临床治疗主要针对消除交感神经系统和 RAAS的过度激活，同时兼顾临床症状的改善。

1．1 抑制外周交感神经系统的过度激活 抑制交感神经过度激活是心衰治疗的基石。持续的交感神经过度激活贯穿了心衰发生与发展的整个过程，在心衰早期有一定程度的代偿作用，但长期持续激活是造成患者心功能恶化及猝死的重要原因。β1肾上腺素能受体是机体对心脏功能进行神经-体液调节的主要受体，口服β1受体阻滞剂可以通过对抗交感活性对心衰的治疗起到关键作用，明显改善心衰的临床状况和左心室功能，降低住院率和病死率［2］。β1受体阻滞剂不仅可有效拮抗交感神经过度激活，而且可有效拮抗RAAS的作用。应用β1受体阻滞剂已经成为心衰治疗的常规手段。

1．2 抑制外周RAAS的激活 RAAS对心血管活动具有重要的调节作用，在心排血量降低等病理情况下被激活。心衰时RAAS（尤其心脏组织的RAAS）的过度激活日益受到重视。

RAAS由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅰ、AngⅡ、血管紧张素受体和醛固酮组成。其主要活性物质为AngⅡ与醛固酮。AngⅡ经血管紧张素1型受体（angintensin type1-receptor，AT1R）发挥作用［3］。AngⅡ可以引起强烈的缩血管效应，导致心室后负荷增加，心肌肥厚、心肌细胞凋亡以及心室重构。心衰患者使用AngⅡ受体阻滞剂可以直接阻滞AT1R从而发挥其治疗作用［4］。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要抑制 AngⅠ转化为AngⅡ、增加心肌收缩力、提高射血分数、减轻心室肥厚从而发挥其治疗作用。循证研究表明，针对RAAS激活临床一线用药中使用ACEI可以改善临床症状、减少患者的住院率和病死率［4］。

醛固酮的释放增加也是心衰发生的独立危险因素，它主要通过心肌的醛固酮受体介导心肌重构和心肌肥厚［5］。在常规治疗的基础上选择应用螺内酯等醛固酮受体拮抗剂可以减少心衰时心源性死亡的发生率，降低住院率。

1．3 外周途径的其他药物治疗 心衰的病理机制极其复杂，临床症状各异，除使用常规的β1受体阻滞剂、ACEI和AngⅡ受体阻滞剂作为一线用药之外，慢性心衰急性发作者还要使用正性肌力药物、利尿剂及血管扩张药等来改善临床症状，缩短住院周期。

2 中枢给药成为心衰药物治疗的新途径

持续的交感神经活动增强是心衰发生发展的重要原因，因此降低交感神经兴奋性成为心衰治疗研究的焦点之一。新近研究证实，给心衰动物中枢注入ACEI可以减轻心衰的各种症状［6］。因此除原有的外周途经给药，经中枢途径使用各类药物治疗心衰成为很多科学工作者的研究重点。中枢神经激素系统的激活与心血管中枢活动密切相关，并且可以明显改变交感神经的活动。神经解剖学研究证实，脊髓交感节前神经元的活动直接接受下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和延髓头端腹外侧区的控制［7］。PVN是心血管调节的关键区域，能激活交感神经，是加重心衰的重要因素。许多学者把PVN作为心衰治疗的新靶点进行了一系列科学试验，将药物直接作用于心血管中枢，发现脑内RAAS、神经递质、炎性细胞因子等神经内分泌机制的改变［6，8，9］可能是引起心衰患者交感神经活动增强的重要因素，向心衰动物中枢注入各自的抑制剂不但可减轻心衰的症状，而且其疗效优于经外周途径给药［10，11］，神经内分泌机制将心衰时交感神经在其发病中的作用与中枢神经系统联系起来。

2．1 中枢给药抑制中枢RAAS的激活 RAAS的各种成分是脑内重要的神经内分泌系统，广泛表达于中枢神经系统各个神经核团，其中下丘脑室旁核、中脑、延髓等重要的心血管调节中枢含量最为丰富，主要由星形胶质细胞或神经元合成。心血管中枢PVN内RAAS是调节交感神经活动的重要体液因素，AT1R是 RAAS发挥作用的重要靶点［3］。心衰时PVN区域的ACE活性和AT1R表达均增加，ACE活性增加促进心衰的发生发展，脑室给予ACEI可以减少或阻止心衰时增加的交感神经放电［6］。如果长期侧脑室内给予AngⅡ受体阻滞剂阻断RAAS对脑的作用，不仅使PVN区域AT1R表达下降，而且使钠水潴留及左心室重构明显减轻，交感神经活动减弱［6］。

中枢盐皮质激素醛固酮升高使外周交感神经活动增强，可推动心衰的发生发展。Kang等［9］报道心衰大鼠室旁核AT1R及盐皮质激素受体的表达均升高，被激活后外周交感神经活动增强。同样，Francis等［12］在心衰大鼠中枢给予盐皮质激素受体阻断剂螺内酯后，大鼠的体液潴留及交感神经兴奋性活动均有所下降。

2．2 中枢给药抑制神经递质对室旁核的兴奋作用

室旁核通过增加交感传出发挥其对心血管功能的调节作用。PVN中含有大量的兴奋性神经递质和抑制性神经递质。不同神经递质的作用经PVN整合后共同影响其神经元的活动，进一步调节交感神经活动［13］。心衰时PVN神经元被激活，交感神经兴奋性增强。

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最重要的一种兴奋性神经递质，谷氨酸受体也在PVN中表达［14］。N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是谷氨酸离子型受体的一个亚型。PVN中谷氨酸主要通过兴奋NMDA受体参与心血管反射的调节，并对交感神经兴奋性产生影响［14］。心衰时室旁核NMDA受体兴奋性增加，其介导的交感神经放电活动增加。氨酪酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）［8］是哺乳动物中枢神经系统中的一种抑制性神经递质，PVN中GABA发挥内源性抑制作用，参与交感活动的中枢调节。GABA在PVN有降压和减慢心率的效应，该效应是通过激活PVN内GABA受体实现的［15］。

有研究表明，心衰时室旁核NMDA增多，GABA含量下降，GABA能神经元功能降低，对PVN的内源性抑制作用减弱，使室旁核谷氨酸神经元失去抑制呈过度兴奋状态［16］。给心衰大鼠室旁核注入NMDA受体拮抗剂，可出现肾交感神经兴奋性下降，血压下降，心率减慢［17］，有助于改善心功能。

3 小结

机体的神经体液调节是一套复杂严密的系统，心衰时中枢各种神经体液因子的相互作用比上述对它的认识复杂得多，它们之间存在着复杂的交叉反应，共同促进心衰的发生发展。中枢给药打破了传统的外周用药模式，从中枢调控的角度对心衰治疗进行探索，是心衰研究的突破与创新，必将提高人类平均寿命，改善生活质量。

［1］Mommersteeg PM，Denollet J，Spertus JA，etal．Health status as a risk factor in cardiovascular disease:a systematic review of current evidence［J］．AMHeart J，2009，157（2）:208-218．

［2］郭晓曦，张珊珊，张慧敏．心衰的药物治疗新进展［J］．心血管病学进展，2010，31（4）:634-637．

［3］Zhu GQ，Patel KP，Zucker IH，etal．Microinjection of ANG II into paraventricular nucleus enhances cardiac sympathetic afferent reflex in rats［J］．AMJPhysiol Heart Circ Physiol，2002，282（6）:H2039-H2045．

［4］Jessup M，AbrahaMWT，Casey DE，etal．2009 Focused update in corporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults［J］．JAMColl Cardiol，2009，53（15）:e1-e90．

［5］徐东杰，李新立．心衰的药物治疗进展［J］．中国实用内科杂志，2010，30（3）:206-209．

［6］Tan J，Wang H，Leenen FH．Increases in brain and cardiac AT1 receptor and ACE densities aftermyocardial infarct in rats［J］．AMJ Physiol Heart Circ Physiol，2004，286（5）:H1665-H1671．

［7］Faranak VA，Leenen FH．Pattern of neuronal activation in ratswith CHF aftermyocardial infarction［J］．AMJPhysiol，1998，275（6 Pt 2）:H2140-H2146．

［8］Kang YM，He RL，Francis J，etal．Brain tumor necrosis factor-alpha modulates neurotransmitters in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure［J］．Cardiovasc Res，2009，83（4）:737-746．

［9］Kang YM，Zhang ZH，Johnson RF，etal．Novel effect ofmineralocorticoid receptor antagonisMto reduce proinflammatory cytokines and hypothalamic activation in rats with ischemia-induced heart failure［J］．Circ Res，2006，99（7）:758-766．

［10］Kang YM，Zhang ZH，Felder RB，etal．Inhibition of brain pro-inflammatory cytokine synthesis reduces hypothalamic excitation in ratswith ischemia-induced heart failure［J］．AMJ Physiol Heart Circ Physiol，2008，295（1）:H227-H236．

［11］Kang YM，Ma Y，Elks C，etal．Cross-talk between cytokines and renin-angiotensin in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure:role of nuclear factor-κB［J］．Cardiovasc Res，2008，79（4）:671-678．

［12］Francis J，Weiss RM，Wei SG，etal．Centralmineralocorticoid receptor blockade improves volume regulation and reduces sympathetic drive in heart failure［J］．AMJPhysiol Heart Circ Physio1，2001，281（5）:H2241-H2251．

［13］Swanson LW，Sawchenko PE．Paraventricular nucleus:a site for the integration of neuroendocrine and autonomicmechanisms［J］．Neuroendocrinology，1980，31（6）:410-417．

［14］Herman JP，Eyigor O，Ziegler RD，etal．Expression of ionotropic Glutamate receptor subunitmRNAs in the hypothalamic paraventricular nucleus of the rat［J］．Comp Neurol，2000，422（3）:352-362．

［15］LaGrange LP，Toney GM，Bishop VS．Effect of intravenous angiotensinⅡinfusion on responses to hypothalamic PVN injection of bicuculline［J］．Hypertension，2003，42（6）:1124-1129．

［16］Li YF，Kurtis G，Cornish，etal．Alteration of NMDA NR1 receptors within the paraventricular nucleus of hypothalamus in rats with heart failure［J］．Circ Res，2003，93（10）:990-997．

［17］Cui LN，Coderre E，Renaud LP．Glutamate and GABA mediate suprachiasmatic nucleus inputs to spinal-projecting paraventricular neurons［J］．AMJPhysiol Regul Integr Comp Physiol，2001，281（4）:1283-1289．