前列腺癌发病与基因关联的研究进展

朱 秀（综述），邓松华 （审校）

（1．浙江省肿瘤医院病理科，杭州 310022;2．安徽医科大学病理生理学教研室，合肥 230032）

在欧美前列腺癌是发病率和病死率排第二位的常见男性恶性肿瘤，严重威胁人类健康［1］。前列腺癌的发病机制较为复杂，与环境、饮食和遗传等因素有关，我国虽不是前列腺癌高发区，但近年来前列腺癌的发病率在逐年提高。因此，深入了解前列腺癌的发病机制十分重要，现从基因异常的角度对前列腺的发病机制予以阐述。

1 遗传性前列腺癌

流行病学证实前列腺癌有一定的家族遗传倾向，约9%的前列腺癌和遗传密切相关，病例对照研究显示有前列腺癌家族史者较无家族史者患前列腺癌的机会高2倍［2］。遗传学复合分离分析证实只有极少的前列腺癌是常染色体显性突变遗传，家族性晚发高龄的前列腺癌X连锁突变的可能性大。家族性肿瘤基因图谱分析显示肿瘤中高表达的遗传性等位基因对肿瘤的易感性有作用。目前，前列腺癌的4个候选遗传易感性基因得到普遍认同，分别是ELAC2、RNA2SEL和巨噬细胞清道夫受体1（macrophage scavenger receptor 1，MSR1）基因、CHEK2基因。

1．1 ELAC2基因 ELAC2可能是第一个被证实的遗传性前列腺癌基因，是HPC2位点上的一个候选基因，定位于染色体17p11，编码一种金属依赖性水解酶。最初的突变筛查发现有4个移码突变，另外还有2个少见的变异型（Ser217Leu和Ala541Thr）。这2个位点上的错义突变在前列腺癌患者中有较高的频率，并且最近的Meta分析显示ELAC2基因的Ser217Leu和Ala541Thr序列的多态性与前列腺癌的易感性相关，并且可能是前列腺癌的低外显易感性标记［3］。

1．2 RNASEL 基因 RNASEL是第一个报道的由连锁分析得到的前列腺癌易感位点，是 HPC1候选基因。RNASEL基因编码一种广泛表达具有潜在活性的核糖核酸内切酶，具有诱导干扰素、抗病毒作用，可通过干扰素调节的寡腺苷酸依赖的RNA降解通路对细胞的分化和凋亡产生调节作用，在遗传性和散发性前列腺癌中均发现RNASEL基因的突变［4，5］。

1．3 MSR1基因 MSR1位于8p22，MSR1基因编码巨噬细胞消除受体，该受体负责吸收细胞因子，包括细菌细胞壁的生成物［6］。MSR1基因组的突变与前列腺癌的发生相关，包括遗传性和散发性前列腺癌［7］。但最新的报道显示［8］，在 163 个遗传性前列腺癌家庭的调查中并未发现MSR1基因的突变。炎症是前列腺癌的易感因素，MSR1基因的突变失去对病毒和细菌RNA的清除。因此，可诱发慢性炎症，可能导致前列腺癌的发生。

1．4 CHEK2基因 CHEK2基因是p53的一个上游调控子。CHEK2基因突变可见于散发性及家族性前列腺癌，可增加前列腺癌发生的危险性［9］。最近Cybulski等［10］研究发现，BRCA1、CHEK2 和 NSB1 基因可增加波兰男性患前列腺癌的风险，并且发现CHEK2基因是多个器官肿瘤的易感基因和遗传基因，RNASEL、MSR1的突变对前列腺癌进展作用不大。

2 散发性前列腺癌

大多数前列腺癌是散发性肿瘤。散发性前列腺癌的分子病理机制包括前列腺癌危险因素基因的多态性、体细胞遗传改变、前列腺癌进展因子，如生长因子、侵袭和转移相关基因等。

2．1 前列腺癌基因的多态性 至少有1%的前列腺癌患者出现基因的多态性。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4、p27、CYP17、SRD5A2 等基因多态性的高发率会增加前列腺癌的患病率。

2．1．1 TLR4基因 TLR4编码受体蛋白，在革兰阴性菌感染后引起的固有免疫信号转导通路中发挥重要作用，TLR4序列的多态性可增加前列腺癌的危险性［11，12］。

2．1．2 CYP17基因 CYP17基因定位于10号染色体，编码P450～17α2羟化酶，在雄激素生物合成代谢中起重要作用。该基因存在三种基因型，即A1PA1、A1PA2和A2PA2。A2等位基因（5'启动子区域T→C多态性）被认为可以增加基因的转录效率，从而提高酶的活性，使雄激素合成增多，进而增加前列腺癌的发病风险，CYP17的多态性与遗传性和散发性前列腺癌的发生均有关［13］。目前，Sarma 等［14］研究显示，CYP17基因的外显子1区域、5'-UTR及胰岛素样生长因子基因的特殊单核苷酸多态性的基因表型影响前列腺癌的易感性。

2．1．3 SRD5A2基因 SRD5A2位于染色体2q22～23，编码类固醇5α还原酶Ⅱ型，可使睾酮还原为效力更强的双氢睾酮，而双氢睾酮对前列腺细胞的生长和分化具有重要作用。SRD5A2基因多态性可引起5α还原酶活性的改变。Uemura等［15］的研究显示，在前列腺癌去势治疗患者中，类固醇5α还原酶是11-脱氧皮质酮的新的培养基，它们可以通过调节雄激素受体途径促进前列腺癌细胞的增殖和分化。

2．1．4 维生素D受体 大量的实验证据表明，维生素D的激素表型可促进前列腺癌细胞的分化，阻止癌细胞的增殖、侵袭和转移。流行病学调查显示［16］，维生素D的表型及其受体的多态性与前列腺癌危险性有不可分割的关系。另外，通过大量的阳光照射和从事大量的户外职业可降低进展期前列腺癌患者的风险。因此，认为维生素D受体的多态性和阳光照射在前列腺癌的发病学中起重要的作用。

2．2 体细胞的遗传改变 和其他上皮肿瘤一样，前列腺癌的发生、发展涉及许多体细胞基因的改变，包括点突变、缺失、错位、重排以及DNA的甲基化。这种体细胞基因改变的积累需数年或数十年的时间。和其他的肿瘤相比，异质性是前列腺癌的特点，即不同的基因或染色体的改变在不同的患者，或同一个患者的不同的前列腺癌部位，或同一患者不同病变的不同区域即可有明显的不同。这种基因改变受环境因素和生活方式等的作用而积累，这种积累的结果和前列腺癌的进展明显相关。在散发性前列癌中常发现，7p（EGFR）、7q（Caveolin-1）、8p（MSR/NKX3．1）、8q（c-myc）、10q（PTEN）、13q（Rb）、16q（E-CAD）、Xq（AR）染色体异常和对应染色体上基因的异常，这些是前列腺癌常见的染色体的突变，但是前列腺癌的致癌作用十分复杂，其他染色体的基因有可能也参与其中。

2．3 肿瘤抑制基因 同源染色体的丢失或置换最初认为可导致肿瘤抑制基因的丢失。肿瘤抑制基因的丢失包括以下几种观点:①基因启动子的CpG岛的DNA甲基化导致一个染色体或同源染色体的失活;②遗传基因的功能下调;③其他基因的表达降低，这些都是由于同源染色体的置换，启动子的甲基化，或其他蛋白产物的变化引起的。

2．3．1 谷胺酰氨硫转移酶基因 谷光甘肽S-转移酶在基因组中充当管家基因的作用，它可清除环境中有关肿瘤形成因子亲电子基团和氧自由基，从而避免这些因子对DNA的损伤。最近发现大概有90%的前列腺癌和2/3的高级别上皮内瘤变的患者都发现CpG岛的高甲基化，而在正常前列腺细胞和组织中没有发现，CpG岛的高甲基化在原发前列腺癌和转移灶中没有区别［17，18］。最近的一项研究显示，谷光甘肽S-转移酶不同的亚单位（α、μ、π）在良性前列腺上皮、高级别上皮内瘤变以及前列腺癌中的表达逐渐降低［19］。因此，谷光甘肽S-转移酶基因的甲基化检测被认为是用于前列腺癌的早期的筛查指标。

2．3．2 PTEN基因和p27基因 PTEN基因是前列腺癌重要的肿瘤抑制基因，并且影响另一个重要的肿瘤抑制基因p27的聚集。PTEN基因编码磷酸酯酶，是前列腺癌进展中体细胞变化的共同靶体［20］。PTEN是17，21-羟基孕甾烯醇酮信号转导通路的负调节因子，而磷脂酰肌醇3激酶和其下游分子蛋白激酶B所组成的信号通路调控细胞周期的进展和肿瘤细胞的转录［21］。在人类遗传性前列腺癌的相关研究显示PTEN与p27的B位点是前列腺癌的致癌位点。p27的109编码区的核酸位置的改变可以增加进展性前列腺癌的危险因素［22］。

2．3．3 NKX3．1 基因和 KLF6 基因 NKX3．1 定居在8p号染色体上，是肿瘤抑制基因的候选基因，NKX3．1编码前列腺特殊同源形基因蛋白，促进正常前列腺的生长。KLF6基因属于锌指转录因子家族，在细胞的增殖和分化过程中起着重要的作用。大量的文献报道KLF6和NKX3．1基因是散发性前列腺癌的肿瘤抑制基因，在前列腺癌中KLF6和NKX3．1基因出现频繁的等位基因的缺失导致细胞分化受到抑制［23］。

2．3．4 细胞应急反应蛋白1 细胞应急反应蛋白1（control and status register 1，CSR1）定位在 8p21，与巨噬细胞消除受体是一个家系。CSR1的低表达是由于CSR1的甲基化所导致。在高侵袭性前列腺癌中，CSR1的被迫表达可阻止异种移植肿瘤细胞的生长，阻碍癌细胞的转移，延长患者的寿命。这些都表明了CSR1作为预测前列腺癌的临床治疗结果和治疗高侵袭性前列腺癌的分子靶标有潜在的价值［24］。

2．3．5 ATBF1 基因 ATBF1 基因定位与染色体16q22区域，在前列腺癌经常出现该染色体位点的丢失。ATBF1转录因子虽然定位在16q22很小的区域，但可导致散发性前列腺癌的体细胞突变，在许多肿瘤包括前列腺癌中都可发现编码区域21～24核苷酸的丢失。同时ATBF1表达降低细胞的分化频率，上调p27肿瘤抑制基因的表达和下调AFP癌蛋白的水平。因此，认为ATBF1是前列腺癌重要的肿瘤抑制基因的候选基因［25］。

2．3．6 E-钙黏素基因 钙黏素属于细胞膜糖蛋白家族，通过Ca2+通道调节细胞与细胞之间的识别和黏附来抑制肿瘤的转移和浸润，是已经被证实的肿瘤抑制基因［26］。在前列腺癌中E-钙黏素基因的启动子发生了甲基化，因此，E-钙黏素随着前肿瘤的进展表达降低。但是在前列腺癌骨转移细胞中，E-钙黏素的表达是增高的，同时E-钙黏素基因的启动子没有发现甲基化［27］。

2．3．7 Foxp3 基因 Xp11．22 和 Xq27～28基因位点与前列腺癌的敏感性相关，但是此区域的基因表型还没有被证实。Foxp3基因位点与Xp11．22很近，两者之间显示连锁不平衡，因此认为Foxp3基因位点与前列腺癌的易感性有关。分析了大量的前列腺癌标本，Foxp3在正常的前列腺上皮细胞核表达，但是在70%的前列腺癌的核表达是缺失的，更重要的是Foxp3的缺失可导致前列腺增生和前列腺上皮内瘤变。Foxp3的功能研究显示Foxp3介导的转录可抑制正常前列腺细胞的 c-myc的表达水平。因此，Foxp3被认为是前列腺癌的 X-连锁肿瘤抑制基因［28］。

2．4 癌基因 癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段，它在细胞的正常生长、分化中起重要作用。

2．4．1 前列腺癌基因3 前列腺癌基因3（prostate cancer gene 3，PCA3）定位于第9号染色体上（9q21～22），PCA3被表达为结合和多聚腺苷酸化的RNA分子，其功能可能为协调、多聚腺苷酸化RNA产物，具体功能尚不清楚。但是，Bussemarkers等［29］通过RNA印迹法分析正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺癌及其转移性灶发现，PCA3基因特异性地高表达于人类前列腺癌细胞和转移坏死灶中，在正常前列腺、良性前列腺增生细胞中不表达或低表达。这提示PCA3参与前列腺癌的致癌机制，但具体参与过程还需要后续大量的研究证实，目前PCA3为已知的最具前列腺癌特异性的基因之一。

2．4．2 前列腺癌诱导基因1 前列腺癌诱导基因1（prostate tumor inducing gene 1，PTI-1）是从人前列腺癌细胞系中克隆获得的发挥显性作用的肿瘤诱导基因。研究表明［30］，PTI-1基因具有癌基因特性，在调控前列腺癌演变过程中发挥重要作用，前列腺癌患者外周血中可检测到 PTI-1的cDNA。另外，与前列腺癌的发生发展密切相关的癌基因还有 Bcl-2基因、c-myc基因、ras基因、C-erbB-2/neu、重组人前列腺特异性基因1等。

2．5 生长因子和生长因子受体

2．5．1 白细胞介素6 白细胞介素（interleukin，IL）6调节细胞的生长和凋亡，它是多功能细胞因子，如在信号转导及转录激活因子和（或）细胞分裂素活化蛋白激酶信号转导途径激活过程中发挥多功能作用。前列腺癌患者的组织和血液中可检测到IL-6，并且前列腺癌细胞系和临床标本中发现IL-6受体的表达。前列腺癌细胞慢性接触IL-6可通过阻断Rb蛋白的表达和激活细胞分裂素（丝裂原）活化蛋白激酶信号转导途径促进肿瘤细胞的生长［31］。自分泌的IL-6可抵抗前列腺癌细胞的凋亡，并可增加前凋亡因子Bcl-2家族中骨髓样细胞白蛋白1的表达［32］。另外，通过对前列腺癌的IL-6的病理生理学研究显示［33］，在体内和体外的实验研究中，对IL-6的分子靶向治疗可以降低该疾病的进展。

2．5．2 Fas/Fas配体 Fas配体是Ⅱ型穿膜蛋白，Fas/Fas配体的复合物诱导靶细胞的凋亡。目前，Fas/Fas配体复合物诱导凋亡的失调认为可导致前列腺癌的发生。另外，目前已经被证实的生长因子及生长因子配体还包括表皮生长因子受体、EPHB2等。

2．6 炎症 炎症在人类许多肿瘤中都发挥作用。至少9%的40岁以上男性患有有症状的前列腺炎。大量的研究认为炎症在前列腺癌发病中有一定作用，同时流行病调查显示服用抗氧化剂药物或非类固醇类的抗炎药可减少前列腺癌的发生率［34］。分子病理学研究也支持炎症是前列腺癌重要病因的假说。RNASEL和MSR1编码的蛋白可能通过感染的反应对宿主易感前列腺癌发挥重要的作用［35］。除此之外，TLR4编码受体蛋白在革兰阴性菌感染的机体固有免疫的信号转导中发挥重要的作用。

3 结语

前列腺癌的遗传学基础、癌基因和抑癌基因与激素/环境的关系以及前列腺癌易感基因和转移相关基因是目前前列腺癌研究的核心问题。肿瘤转移是原发肿瘤中转移突变细胞株通过遗传变异获得细胞刚性结构改变，穿过毛细血管、免疫逃逸，在合适的远处组织种植及促进新血管生成的能力。通过遗传背景相似的前列腺原发灶癌细胞和转移灶癌细胞基因表达的差异，所得到的结果应是可信的研究策略。前列腺癌的发病相关基因的研究不仅是对病理学诊断有益的补充，而且可对前列腺癌预后提供可靠的依据，同时也可为前列腺癌的基因治疗提供新的治疗策略。

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