新生儿持续肺动脉高压治疗进展

王晓蕾，孙海滨(综述)，郁 敏(审校)

(无锡市人民医院新生儿科，江苏无锡214023)

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生儿生后早期肺血管的松弛作用发生障碍，导致肺循环阻力超过体循环阻力，未氧合血液经动脉导管和(或)卵圆孔等通道分流至体循环，出现严重的低氧血症和呼吸窘迫。发病率为0．1%～0．2%，既往病死率高达40%～50%。按病因分为原发性和继发性，如继发于窒息、胎粪吸入综合征、肺透明膜病等。近年来，一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)疗法、磷酸二酯酶抑制剂、依前列醇及其类似物、内皮素受体拮抗剂及抗氧化剂在PPHN治疗中取得一定突破。现就近年来PPHN治疗进展进行综述。

1 iNO疗法

一氧化氮吸入后，通过肺泡膜弥散至邻近肺动脉血管平滑肌，直接作用于血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，将鸟苷三磷酸变为环磷酸鸟苷，环磷鸟苷作为第二信使，通过调节环磷鸟苷依赖激酶、磷酸二酯酶和离子通道，选择性扩张肺血管、抑制肺血管平滑肌的增生。iNO是目前唯一通过前瞻性大样本随机控制对照试验证实对足月和近足月儿(胎龄＞34周)PPHN有良好治疗效果的肺血管扩张剂，可明显降低病死率和体外膜肺的使用［1］。但对于病情危重、需机械通气的胎龄＜35周的早产儿，其疗效不佳，并有增加严重脑室内出血的风险［2］。因此，iNO对于早产儿呼吸衰竭的治疗作用尚有待进一步研究。然而，需引起重视的是iNO不是治疗所有PPHN患儿的万能药，且费用较为昂贵。因此，急需开展其他可供选择的治疗方法的研究。

2 磷酸二酯酶抑制剂

2．1 磷酸二酯酶5抑制剂 目前临床应用最广泛的是西地那非，它通过阻止环磷鸟苷降解，提高一氧化氮在肺组织中的含量，促进血管平滑肌舒张，降低肺血管阻力，增加心排血量。西地那非被认为是替代传统治疗的一种选择，费用相对便宜。来自5个医疗中心的36例PPHN患儿接受西地那非静脉持续滴注2～7 d，氧合指数在治疗后4 h明显改善［3］。51例患PPHN的足月儿(氧合指数＞20)，随机分到西地那非口服治疗组和对照组，治疗组7 h后氧合指数明显改善、病死率明显降低［4］。西地那非可用于治疗停用iNO后出现的反跳性肺动脉高压［5］。根据病例报告和小样本研究，儿童和婴儿的推荐剂量每4～8 小时0．25～0．5 mg/kg，重症可用至每 4 小时2 mg/kg。西地那非安全性是医患关注的热点，儿科尤其是新生儿临床相关资料不足。其不良反应主要包括低血压、鼻塞、消化不良、腹泻、头痛及面部潮红等。雾化吸入西地那非可选择性作用于肺血管，新生动物实验结果显示可缓解肺动脉高压［6］。

2．2 磷酸二酯酶3抑制剂 米力农作为磷酸二酯酶3抑制剂的代表，通过增加细胞内环磷酸腺苷，降低肺动脉压力和阻力，减少左心后负荷，增加心排血量。研究报道，米力农与iNO有协同作用［7］。根据小样本病例报告，对iNO治疗无明显效果的PPHN患儿，联合静脉应用米力农取得了成功经验［8，9］。在体外实验中，米力农可增强依前列醇及伊洛前列素扩张肺动脉的作用［10］。但是，目前米力农治疗PPHN的有疗效及安全性，尚有待临床随机对照试验进一步验证［11］。静脉应用米力农主要的不良反应是低血压。雾化吸入米力农不需要复杂仪器，费用低，与静脉应用米力农相比，吸入疗法同样可降低肺动脉压力，并且不会导致低血压，近来受到学者们的关注。

3 依前列醇及其类似物

血管内皮细胞和平滑肌细胞在依前列醇合成酶作用下产生依前列醇，依前列醇与受体结合后，激活与平滑肌细胞膜结合的腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷，诱导血管平滑肌舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增生，同时抑制血小板聚集，并能刺激内皮细胞一氧化氮释放。依前列醇能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌，低氧时，依前列醇对降低肺血管阻力尤其重要。PPHN血管内皮细胞产生的依前列醇减少，因此使用依前列醇类似物是一种替代疗法。静脉应用依前列醇在治疗儿童重症肺动脉高压取得良好疗效［12］。吸入制剂伊洛前列素是一种稳定的依前列醇类似物，经吸入沉积在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用，从而降低肺动脉压和肺血管阻力而对体循环血压影响较小。成人随机对照试验已经证明雾化吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压的安全性和有效性［13］。目前该药在儿科领域取得一定临床疗效［14］，但偶尔会引起支气管痉挛［15］。吸入伊洛前列素治疗PPHN的临床经验甚少，国外仅有数例报告，包括早产儿继发于胎膜早破、足月儿继发于气胸、肺炎、先天性膈疝等导致PPHN，取得了一定临床疗效［16-18］。吸入时应注意药物的不良反应(如咳嗽、面部潮红、低血压、出血、头痛和下颌痛等)并使用特定的雾化装置。

4 内皮素受体拮抗剂

内皮素1由血管内皮细胞产生，通过激活两个G蛋白耦联受体——内皮素A、内皮素B，发挥促进血管收缩、细胞增殖和血管重建作用。正常生理情况下，内皮素A介导血管收缩、增殖、细胞迁移及纤维化，内皮素B刺激血管扩张剂(一氧化氮及依前列醇)的释放，具有抗增殖、抗凋亡作用，尽管两者作用相反，最终净效应通常是血管收缩。波生坦是双重内皮素受体拮抗剂，可阻断内皮素A和内皮素B。随机对照试验显示波生坦治疗成人肺动脉高压取得疗效［19，20］。在儿科继发于先天性心脏病、先天性膈疝、支气管肺发育不良等继发性肺动脉高压及原发性肺动脉高压中，波生坦可改善血流动力学和长期的心肺功能状态，不良反应较少见，偶尔有肝酶升高［21］。内皮素1受体拮抗剂在新生儿应用的经验有限。Nakwan等［22］报道1例足月儿PPHN，经机械通气和碱化血液常规治疗失败后，在生后29 h口服波生坦，12 h后氧合改善，未见肝功能损害、肺出血及面色潮红等不良反应。Goissen等［23］报道了两例足月儿继发于先天性大动脉转位的PPHN，口服波生坦治疗血氧稳定，随后顺利手术，随访正常。

5 抗氧化剂

吸入高浓度氧一方面刺激内皮细胞一氧化氮合酶和一氧化氮产生扩张肺血管，另一方面却可引起活性氧自由基产生，导致氧化应激损伤。研究显示，PPHN的发生与肺动脉内皮细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增加导致过多的活性氧自由基产生有关［24］。吸入纯氧30 min，即可降低肺对内源性和外源性一氧化氮的反应［25］。超氧化物歧化酶是天然的自由基清除剂。PPHN动物模型接受单剂重组人超氧化物歧化酶治疗，氧合即可明显改善，临床效果等同于iNO，并可阻止过亚硝酸盐等氧化物形成［26］。Farrow 等［27］发现重组人超氧化物歧化酶治疗有助于恢复内皮细胞一氧化氮合酶信号耦联，降低氧化应激损伤，刺激一氧化氮产生。因此，抗氧化治疗可能通过多方面发挥益处:清除超氧化物，减轻氧化应激损伤，使内源性和外源性一氧化氮发挥血管扩张作用。

6 问题及展望

近年来静脉或雾化吸入磷酸二酯酶抑制剂——西地那非、米力农，静脉应用依前列醇，雾化吸入伊洛前列素，口服西地那非、波生坦，以及抗氧化剂的应用为PPHN的治疗带来新的希望，但由于目前这些药物在新生儿学科领域应用例数尚少，药物的有效剂量范围、最佳剂量、联合用药时剂量的调整、确切疗效以及安全性，尚有待于多中心、大样本的临床实验进一步验证。随着对PPHN发病机制和临床研究的不断深入，以及新药品和新治疗方法不断应用于临床，在不久的将来，PPHN的治疗必将产生新的突破。

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