161例乙型肝炎肝衰竭患者临床特征与转归分析

高斯媛 胡克勤 郭 威 丁红芳 张振纲 齐俊英△

1.昆明市第三人民医院肝病二科 (云南昆明，650000) 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科

乙型肝炎肝衰竭是在慢性乙肝病毒感染的过程中短期内出现的大量肝细胞坏死，肝功能衰竭［1］。因其病情发展迅速，病死率高达65%～93%，而一直受到临床医生和研究者重视［2］。目前对该病尚无有效治疗，肝移植是治疗的最终方案，而目前我国面临严重的供体短缺和价格高昂等问题。因此，研究肝衰竭的临床特征及预后判断因素，尽早实施全面治疗，在临床工作中具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 病例来源 系华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科2004年11月至2008年11月161名乙型肝炎肝衰竭住院患者。全部病例均符合2006年中华医学会制定《肝衰竭诊疗指南》中肝衰竭的诊断标准［3］。排除标准:①合并除病毒性肝炎以外的肝病患者，如自身免疫性肝病，Wilson病，药物性肝炎等;②临床资料及各项检验资料有缺失者。

肝性脑病按文献［3］分期;自发性腹膜炎诊断按腹水中白细胞≥500 ×106/ml，多核细胞数≥250 ×106/ml［4］。

1.2 研究方法 按转归结果将161例患者分为死亡组30例(包括肝移植患者4例)和非死亡组131例，对161名病例进行回顾性分析，比较社会学特征、各临床特征、实验室指标、MELD和Child-Pugh评分等可能的影响因素对转归的影响。用ELISA法检测抗戊型肝炎抗体HEV-IgM，血吸虫抗体IgM。生化学检测采用雅培全自动生化分析仪，HBV抗体采用酶标免疫ELISA法，HBV DNA检测采用荧光定量 RT-PCR法。MELD评分公式:MELD分值=3.8×ln［胆红素浓度 (mg/dl)］+11.2×ln(国际标准化比值)+9.6×ln［肌酐浓度(mg/dl)］+6.4×病因。病因:胆汁性或酒精性为0;其他为1［5］。Child评分运用血清胆红素、血清白蛋白、腹水控制的难易程度、肝性脑病及营养状态等5项指标。筛选危险因素，建立预测模型，并验证预测模型的准确性。

1.3 统计学方法 定量资料用平均值±标准差描述，定性资料用百分数表示，分级资料分级描述。借助SPSS 15.0软件，采用多元逐步logistic回归对上述变量进行分析。

2 结果

2.1 161例乙型肝炎肝衰竭患者病史特征 患者平均年龄为［38.3±11.7(14.0～68.0)］岁;男144人，女17人;住院天数 ［33.3±18.7(1～83)］天;入院前24名 (14.9%)患者曾行抗病毒治疗;35名 (21.7%)患者合并急性戊型肝炎;6名 (3.7%)患者抗血吸虫 IgM抗体阳性;49名(30.4%)患者有饮酒史;66名 (41%)患者有吸烟史。

将161名患者按转归分为死亡及非死亡组。死亡组30人，包括4名最终进行肝移植患者;非死亡组131人，包括好转、波动、恶化 (自动出院)患者。

入院时多数患者有严重并发症。合并腹水患者89人，合并严重黄疸者136人，合并肝性脑病患者13人，合并上消化道出血5人。

2.2 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒学检测结果 见表1。

2.3 161例乙型肝炎肝衰竭患者危险因素分析 用多因素逐步logistic回归分析，最终纳入的变量有年龄，性别，HBV DNA水平，入院前抗病毒治疗，合并HEV感染，有否合并急性血吸虫感染，吸烟史。入院生化检查:ALT，TBil，TCh Che，PT，MELD评分，其余变量被剔除。

年龄，HBV DNA水平及TCh可做出受试者工作曲线(ROC)，确定年龄＞38.5岁，HBV DNA＞106copy/ml，TCh＜1.4mmol/L为划分临界值。结果显示，变量年龄＞38.5岁，HBV DNA＞106copy/ml，未合并急性血吸虫感染，合并急性血吸虫感染，吸烟史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，Che，PT及MELD评分为疾病转归判定的独立影响因素。其中，年龄＞38.5岁，HBV DNA＞106copy/ml，合并急性血吸虫感染，吸烟史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，PT，MELD评分为影响疾病转归的危险因素 (OR＞1);未合并急性血吸虫感染，Che为影响疾病转归的保护性因素 (OR＜1)。评分越高，患者转归的危险性越大，反之亦然。见表2。

由上述结果得出预后评估方程:P(x)=ex/(1+ex)，x=-2.4072-4.4595× (年龄 ＞38.5岁)-2.1360× (HBV DNA＞106copy/ml)+2.1084× (无血吸虫感染)-3.3516×(有血吸虫感染)-2.7292× (吸烟史)-0.00168× (ALT)-0.0108×(TBil)-3.0668×(TCh＜1.4mmol/L)+0.00191× (Che)-0.1560× (PT)-0.1896× (MELD评分)。方程中满足年龄＞38.5岁，HBV DNA＞106copy/ml，无血吸虫感染，有血吸虫感染，有吸烟史者，TCh＜1.4mmol/L之一者记为1，反之为0。其中无血吸虫感染，或有血吸虫感染不可同时满足。据此模型可计算出患者的预后预测值P(x)，然后用ROC曲线判断患者死亡与非死亡的临界值，选定P(1)＞0.0031判定为患者死亡。

表1 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒学检测结果

为进一步验证模型的准确性，采用前瞻性研究方式，通过门诊随访追踪另12名从2008年12月至2010年2月期间确诊为乙型肝炎肝衰竭，并且满足回顾性研究纳入条件的患者的预后。将12名患者的年龄、HBV DNA、合并急性血吸虫感染、吸烟史、ALT、TBil、TCh、Che、PT、MELD评分带入预后评估方程，计算出 P(x)值，将 P(x)值划分为 ＞0.0031和＜0.0031，同患者的实际预后相比较 (见表3)。可见，该预测模型的特异度和灵敏度均比较高。

表2 161例乙型肝炎肝衰竭患者临床特征多因素逐步logistic分析结果

表3 前瞻性研究中模型推测预后与实际预后结果比较

3 讨论

乙型肝炎肝衰竭发病急重，其预后与肝细胞损伤程度和再生及并发症有关［6］，应及早进行预后评估。近年国内学者通过各自研究均探讨影响乙型肝炎肝衰竭预后的危险因素［7，8］，但因变量统计不够全面，或因缺乏进一步的统计学分析，无法构建出合理的数理化模型对肝衰竭的预后进行量化研究。而国外研究又因人种、区域及乙型肝炎病毒基因型分布等因素不同而难以适用于我国患者。故建立一个合理的预后评估模型对于我国乙型肝炎肝衰竭患者转归有深远意义。

年龄和性别是学者在终末期肝病研究中涉及较多的流行病学危险因素［9，10］，尤其年龄已作为一项变量纳入King's College Hospital系统中［11］。本研究对年龄作出受试者工作曲线，界定年龄的分界值是＞38.5岁。由于本组女性患者多数没有继续治疗，自动出院，造成选择偏倚。这可能是模型没有纳入性别进行分析的原因。基于以上两个变量，我们还分析了吸烟史对转归的影响，证实吸烟是乙型肝炎肝衰竭预后的危险因素之一。

患者部分生化学和凝血功能指标可预测疾病转归。ALT可反映肝细胞膜损伤的指标，早在1982年就已作为判定慢性重型肝炎预后的危险因素之一［12］。TBil是反映肝功能的重要指标［13，10］，本研究得出血清 TBil水平在模型中 P=0.0074，OR＞1，更加体现TBil的重要性。肝脏具有合成TCh及Che的功能，本文提出将上述两项指标作为判定疾病转归的危险因素的意义在于间接提示肝脏的储备功能。Sass等认为，PT和PTA是慢性重型肝炎预后评价的重要指标［13］;国内学者研究显示，PTA是影响疾病预后的独立性因素之一［14］。本研究中模型最终评价了PT，可间接反映肝脏合成能力。模型剔除PTA这一变量可能是由于样本量不够大导致的检验误差所致。

Kamath等［5］曾检验终末期肝病模型 (MELD)对评估失代偿期肝病患者的有效性，而后该模型被广泛应用于各类终末期肝病及肝移植围手术期评估［15，10］。本研究显示，MELD分值越高，疾病转归不良，危险性越大，提示早期对患者进行评分可以在一定程度上评价预后。

基线HBV DNA水平是疾病进展的病原学因素。国内外学者曾认为可将基线HBV血清学水平作为其预后评估因素［16，17］，本研究也得出相同结论。由此可见，检测基线HBV DNA水平的重要性已得到医务工作者一致认同，也提示乙型肝炎肝衰竭患者及早进行抗病毒治疗的必要性。

湖北省是血吸虫病流行的重灾区，血吸虫感染率较高［18］，在进行本研究时我们考虑到这一因素。结果显示，感染急性血吸虫病是影响乙型肝炎肝衰竭患者疾病转归的危险因素，未感染是保护性因素。

Logistic回归模型在医学研究中应用广泛，多用于流行病学研究中危险因素的筛选和疾病预后的判定［19］。为避免单因素分析的片面性，我们采用多变量Logistic回归模型筛选出各项危险因素，构建方程，以数学理论指导临床实践工作。本研究构建的回归方程变量较全面，结合了我省流行病学特点，可较好地反应我省乙型肝炎肝衰竭患者的转归情况，在一定程度上也对乙型肝炎肝衰竭的治疗提出新的观点。因本研究仅是单中心回顾性研究，在将来的研究中，我们尚需在规范临床治疗的前提下，进行多中心大样本的前瞻性研究以明确各因素在模型中的具体作用。

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