2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐的合成*

陈 莉, 柏春美, 崔冬梅

(浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310014)

2-氨基噻唑类化合物不仅是合成医药、农药的重要中间体，也具有多种生物活性，近年研究发现含有2-氨基噻唑结构的葡萄糖激酶激活剂，是治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物，逐渐引起人们的重视[1～5]。目前已证实在2-氨基噻唑环5位引入F原子[6]可有效阻止这类化合物在体内氧化开环，降低其毒性[7,8]。

迄今为止，有关2-氨基-5-氟噻唑(5)的合成方法报道较少[9，10]，有的使用原料复杂，成本较高；也有从Boc-保护氨基噻唑出发使用叔丁基锂作为催化剂直接合成的方法[11]，但是叔丁基锂易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，在空气中受热分解释出剧毒的光气和氯化氢气体；遇水、水蒸气或乙醇剧烈反应甚至爆炸，不适合工业化生产，所以开发高效、安全合成5的方法具有重要的应用价值。

本文以2-氨基噻唑(1)为起始原料，采用氨基保护、溴代、氟代、脱保护成盐反应合成了制备葡萄糖激酶激活剂的重要中间体——2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐(5, Scheme 1),总收率55%，其结构经1H NMR表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度计未经校正)；Breker AC-80 250 MHz～500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为化学纯。

Scheme1

1.2 合成

(1) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑(2)的合成

在圆底烧瓶中依次加入1 1 g(10 mmol)的THF(10 mL)溶液，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)2.4 g(11 mmol),三乙胺1.7 mL(12 mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP) 1 mg,搅拌下于室温反应6 h。加二氯乙烷10 mL，用0.1 mol·L-1HCl调至中性，用二氯乙烷(3×5 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，旋蒸脱溶，残余物用正己烷重结晶得白色晶体2，收率88%, m.p.183 ℃;1H NMRδ: 11.82(br, 1H), 7.38(d,J=3.7 Hz, 1H), 6.88(d,J=3.7 Hz, 1H),1.57(s, 9H) 。

(2) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑(3)的合成

在圆底烧瓶中加入21.43 g(7.2 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液，冰浴冷却,搅拌下缓慢滴加Br20.37 mL(7.2 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液，滴毕，于室温反应3 h。加乙酸乙酯10 mL，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱溶，剩余物经柱色谱[洗脱剂A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分离得白色固体3，收率85%;1H NMRδ: 6.99(s, 1H), 5.13～5.01(br, 2H), 1.40(s, 9H)。

(3) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑(4)的合成

在三口烧瓶中加入31.68 g(6 mmol)的THF(30mL)溶液，搅拌下于-78 ℃低温槽中冷却30 min;缓慢滴加丁基锂1.5 mL(18 mmol)的正己烷(7.2 mL)溶液，滴毕，反应1 h;滴加N-氟苯磺酰胺(Ⅰ)2.65 g(8.4 mmol)的THF(15 mL)溶液(30 min)，反应2 h。加乙酸乙酯10 mL，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱溶，剩余物经柱色谱(洗脱剂A)分离得白色固体4，收率76%;1H NMRδ: 10.99(br, 1H), 6.91(d,J=2.5 Hz, 1H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 9H)。

(4)5·HCl的合成

在异丙醇(10 mL)中缓慢通入HCl气体1 g(4.6 mmol),冷却至0 ℃析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用乙醚洗涤3次，用乙醇重结晶得白色固体50.64 g，收率96%;1H NMRδ: 8.79(br, 2H), 7.22(s, 1H)。

2 结果与讨论

2.1 1的直接溴代反应

我们曾尝试在1的氨基没有保护的情况下直接进行溴代反应合成3，收率只有20%。该方法的缺点：(1) 乙酸作溶剂后处理较复杂且损失收率；(2) 在滴加Br2的乙酸溶液时有部分固体析出粘于壁上，使反应不彻底；(3) 反应收率过低。 故不采用此路线。

2.2 溶剂对合成3的影响

反应条件同1.2(2),考察了溶剂对合成3的影响，结果见表1。从表1可以看出，用二氯甲烷作溶剂时收率最高(85%)；乙酸作溶剂不但后处理繁琐，且收率较低(22%)；三氯甲烷作溶剂，毒性较高，收率中等(54%)。所以，合成3应选二氯甲烷作溶剂。

表1 溶剂对合成3的影响*

*反应条件同1．2(2)

2.3 反应物摩比对合成4的影响

该步反应运用正丁基锂脱溴再氟代，反应条件必须控制在严格无水无氧。反应条件同1.2(3)，考察了反应物摩比r[r=n(3) ∶n(Ⅰ)]对合成4的影响，结果见表2。由表2可见，当r=1 ∶1时，有脱溴副产物产生，故产率偏低；当r=1.0 ∶1.4时，收率提高到76%；再增加Ⅰ用量收率升高幅度不大，故选择r=1.0 ∶1.4。

表2 n(3) ∶n(Ⅰ)对合成4的影响*

*反应条件同1.2(3);r=n(3) ∶n(Ⅰ)

3 结论

设计优化了一种新的、可靠的合成路线，用于制备氟化杂芳香胺化合物，收率较高，相对文献方法单步收率(36%[11])明显改善，且操作简便安全，更适合工业化生产。

[1] Fyfe M C T, Gardner L S, Nawano M,etal. New amide compounds are glucokinase modulators used for treating hyperglycemia and diabetes[P].WO 2004/072 031,2004.

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