在液-液两相溶剂中合成邻硝基酚类化合物*

乌兰辉, 杨 慧, 童元峰, 张 裴, 王冬梅, 吴 松

(1. 内蒙古医学院 药学院,内蒙古 呼和浩特 010059;2. 中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所 卫生部天然合成药物重点实验室,北京 100050)

邻硝基苯酚在医药及染料领域的应用非常广泛[1]。工业上大多采用过量的浓硫酸-硝酸作为催化剂和硝化试剂，虽然此试剂活性高、成本低[2]，但由于底物与酸不互溶，酸耗量大，不但存在反应不易控制、腐蚀设备、污染环境、治理费用高等问题，同时还存在区域选择性低的弊端[3]。另外，反应过程大量放热，产物属易爆物质，如果控制不当，爆炸隐患难以消除。

本文参照文献[4]方法，采用平行合成法，以硝酸为硝化试剂，在两相溶剂体系中对六种取代苯酚(1a～1f)进行硝化,制得对应的邻硝基苯酚(2a～2f, Scheme 1)，其结构经1H NMR和MS确证。考察了溶剂体系和温度对硝化反应的影响，结果显示在CH2Cl2/H2O或Et2O/H2O组成的两相溶剂体系中于25 ℃～40 ℃反应，硝化反应具有良好的位置选择性，并且收率较高。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

YRT-3 型熔点仪(温度计未校正);Mercury 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent LC/MSD TOF型液-质联用仪;Radley RR 66600 UNIT型平行合成仪。

1a～1f, Alfa Aesar；其余所用试剂均为化学纯。

1．2 1的硝化反应(以1a为例)

在反应瓶中依次加入2,4-二甲基苯酚(1a) 10 g(83 mmol),二氯甲烷150 mL和水100 mL,搅拌使其完全溶解；于0 ℃缓慢滴加65%硝酸5.5 mL(83 mmol)，滴毕,于25℃反应(TLC监测,展开剂:石油醚)。分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)分离得2a10.6 g。

表1 1a～1f的硝化反应

表2 2的表征数据

在类似条件下完成1b～1f的硝化反应，详细实验条件与结果见表1,表征数据见表2。

2 结果与讨论

2.1 溶剂对硝化反应的影响

有机溶剂-水体系选用得当不但可以有效遏制氧化副反应，还可以改变硝基异构体的比例。

于25 ℃反应3 h,其余反应条件同1.2，考察不同有机溶剂对硝化反应的影响，结果见表3。由表3可见，2a和2d在二氯甲烷中收率最高；2b,2c,2e和2f在乙醚中的收率最高，说明2a和2d在二氯甲烷中进行硝化反应的区域选择性好，而2b,2c,2e和2f在乙醚中的区域选择性好。但因乙醚沸点低，如果产率相差不大时为安全考虑可选二氯甲烷替代乙醚。

表3 溶剂对1硝化反应的影响*

*于25 ℃反应3 h,其余反应条件同1.2

表4 温度对1硝化反应的影响*

*CH2Cl2/H2O溶剂体系，反应时间3 h,其余反应条件同1.2

2.2 温度对硝化反应的影响

CH2Cl2/H2O溶剂体系，反应时间3 h，其余反应条件同1.2，考察温度对硝化反应的影响，结果见表4。由表4可见，2a,2d和2e的最大收率在25 ℃;2b和2f在30 ℃时收率最高，2c的收率在40 ℃时才达到最大值。值得注意的是，2d在25 ℃时收率为86%，升至30 ℃时反应体系颜色明显变深，收率仅为20%。由此可见，温度对硝化反应影响很大。

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