双黄连口腔崩解片的制备及质量检查Δ

祝德秋，段 虎（同济大学附属同济医院药剂科，上海市 200065）

双黄连口腔崩解片的制备及质量检查Δ

祝德秋＊，段 虎（同济大学附属同济医院药剂科，上海市 200065）

目的：探讨双黄连口崩片制备工艺，优化口崩片处方。方法：以黄芩、金银花、连翘提取物为主药制备口崩片，采用单因素试验，考察崩解剂、起泡剂和压力对制备工艺的影响，以外观、崩解时限和黄芩苷、绿原酸、连翘苷的溶出度为指标考察制剂质量。结果：处方中各成分的质量分数分别为黄芩提取物14.7%、金银花提取物15.7%、连翘提取物16.3%、微晶纤维素18.0%、交联聚维酮15.7%、微粉硅胶0.43%、硬脂酸镁0.43%、甘露醇14.6%、无水枸橼酸2.5%、薄荷脑0.29%、碳酸氢钠0.63%、阿斯帕坦0.57%；制备的口崩片为褐色圆形片，崩解时限和溶出度均符合要求。结论：该制备工艺简便、准确，缓释效果理想，可为该制剂进一步研究提供理论依据。

双黄连口腔崩解片；制备；处方优化；质量检查

双黄连是我国医学的传统方剂，是由金银花、黄芩、连翘3味传统中药提取制成的纯中药制剂，在临床已有几十年的应用历史，是一种高效、低毒、服用方便和经济的抗流感病毒药，临床常用的制剂有注射剂、普通片剂、颗粒剂、栓剂、口服液等。为方便幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动患者的服药，开发口崩片剂型势在必行，目前该剂型在国内还属于空白。本试验根据临床要求，对双黄连口崩片进行了研制，并对制备的样品进行了质量检查。

1 仪器与试药

TDP型单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；1100型高效液相色谱（HPLC）仪（美国Agilent公司）；D-800LS型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；PYCA型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器厂）。

黄芩提取物、金银花提取物、连翘提取物（上海世冠恒化工原料有限公司，含量分别为97%、10%、2%）；黄芩苷（含量：95.2%，批号：110715-200815）、绿原酸（含量≥99.99%，批号：110753-200413）、连翘苷（含量：98.9%，批号：110821-200711）对照品均购于中国药品生物制品检定所；交联聚维酮（美国国际特品公司）；微晶纤维素（MCC，日本旭化成株式会社）；薄荷脑（黄山天目薄荷药业有限公司）；甘露醇（法国罗盖特公司）；阿斯帕坦（常州市牛塘化工厂有限公司）；无水枸橼酸（湖南尔康制药有限公司）；硬脂酸镁、微分硅胶（湖州展望化学药业有限公司）；双黄连口崩片（笔者自制，批号：20100601、20100602、20100603）；其他试剂均为分析纯。

2 双黄连口崩片的制备

2.1 崩解剂的选择

根据文献报道和预试验情况，称取黄芩提取物、金银花提取物、连翘提取物分别为55、57、75g，制备3批（批号：001、002、003）不同崩解剂的片剂，按2010年版《中国药典》（二部）项下[1]方法测定崩解时间。结果，使用MCC与交联聚维酮混合物作为崩解剂有利于加快崩解速度，MCC和交联聚维酮用量比在2∶1效果最佳，因此选定单片崩解剂为MCC 50mg、交联聚维酮25mg、甘露醇50mg、硬脂酸镁1.5mg。处方中不同崩解剂种类对崩解时间的影响见表1。

2.2 起泡剂的选择

本研究选择碳酸氢钠和枸橼酸反应产生二氧化碳起泡。称取双黄连干颗粒300g，制备3批（批号：004、005、006）不同配比起泡剂的崩解片，按2010年版《中国药典》（二部）项下[1]方法测定崩解时间。结果，碳酸氢钠与枸橼酸的用量以1∶4较为合适，总量以2.8%为宜。枸橼酸用量比例过少，崩解时间将明显下降，过多则会影响片剂稳定；碳酸氢钠与枸橼酸总量不宜过多，否则产气量过大，影响水的渗入，对崩解剂膨胀不利。最终选定单片起泡剂为碳酸氢钠2mg、无水枸橼酸8mg、交联聚维酮30mg、阿斯帕坦2mg、薄荷脑1mg、微粉硅胶1mg、硬脂酸镁1.5mg。不同起泡剂用量对崩解时间的影响见表2。

2.3 硬度的选择

根据上述优选的处方，制备3批（批号：007、008、009）不同硬度下的崩解片，按2010年版《中国药典》（二部）项下[1]方法测定崩解时间、脆碎度。结果，在较低硬度时，片剂崩解时间很短，增加硬度将显著增加崩解时间，但脆碎度不符合药典规定，因此选择硬度在15N左右，这样既保证片剂的崩解速度较快，又能确保片剂在生产、包装、运输过程中不破碎。硬度对崩解时间的影响见表3。

表1 处方中不同崩解剂种类对崩解时间的影响Tab 1 Effect of ditferent kinds of disintegrating agents on disintegrating time

表2 不同起泡剂用量对崩解时间的影响Tab 2 Effect of ditferent angent ount of foaming aoun on disintegrating time

表3 硬度对崩解时间的影响Tab 3 Effect of rigidity on disintegrating time

表4 双黄连口崩片崩解时间考察结果（s）Tab 4 Disintegrating time of Shuanghuanglian orallg disinteg rating tablets（s）

2.4 制备方法

采用直接压片法制备。以3000片量为例，将甘露醇153g、MCC 189g、交联聚维酮75g过80目筛，加入黄芩、金银花、连翘提取物分别为150、165、171g，微粉硅胶2.25g，7种物料投入高速混合制粒机，干混5min，快速搅拌下加入42g水，高速制粒3min，用24目筛制粒，60℃干燥，半干时40目筛整粒，得双黄连干颗粒。将干颗粒和过80目筛的无水枸橼酸6.6g、碳酸氢钠26.4g、交联聚维酮90g、阿斯帕坦6g、薄荷脑3g、微粉硅胶2.25g投入三维混合机中混合10min，继续加入硬脂酸镁4.5g，混合5min，得总混合颗粒。选择11mm浅弧形冲模，调节片重350mg，硬度15N压片，制成双黄连口崩片。

3 双黄连口崩片的质量检查

3.1 外观

对3批样品（规格：350mg）进行外观检视，均为褐色圆形片。

3.2 崩解时限

口崩片突出特点是在口腔内靠唾液迅速崩解。本研究采用志愿者口服试验（6位健康志愿者将口崩片置于舌面，检测片剂在口腔内崩解时间）和药典改进法（在溶出仪1000mL溶出杯中加入900mL水，控温37℃，转速50r·min-1，将直径25mm的10目小篮挂于烧杯内壁底部距边沿85mm处，放入水中开始计时，片剂崩解出的颗粒全部通过筛网的时间为崩解时间）综合考察口崩片的崩解时间[2]，结果见表4。其中，志愿者法测定因个体差异，重复性较差，但两种方法测定时间总体较为接近。因此，采用药典改进法检查崩解时间是有意义的，能体现患者服药过程的实际情况，并且此方法也易于实施。

3.3 溶出度测定[2～4]

3.3.1 色谱条件 色谱柱：Hypersil ODS2（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：0.4%磷酸水溶液（A）-乙腈（B），梯度洗脱（0～11min，A∶B＝88∶12；11～20min，A∶B＝85∶15；20～35min，A∶B＝73∶27；35～36min，A∶B＝70∶30；36～50min，A∶B＝88∶12）；检测波长：235nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。

3.3.2 检测方法 由于双黄连口崩片含有3味中药，参照2010版《中国药典》（二部）项下[1]要求，选用第二法测定双黄连的溶出度。以0.4%十六烷基三甲基溴化铵的氯化钠水溶液（9g氯化钠溶于1000mL水）为溶剂，用磷酸调pH值至6.5，转速为100r·min-1，30min 时取溶液10mL，微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；用0.4%十六烷基三甲基溴化铵的氯化钠水溶液溶解并稀释制成分别含黄芩苷、绿原酸、连翘苷对照品100、11、3μg·mL-1的混合溶液作为对照品溶液。在上述色谱条件下，精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取黄芩苷、绿原酸、连翘苷混合对照品溶液适量，精密称定，同法测定，按外标法计算每片的溶出量。结果，30min时双黄连口崩片中黄芩苷、绿原酸和连翘苷的溶出度均符合规定。双黄连口崩片溶出度测定结果见表5。

表5 双黄连口崩片溶出度测定结果Tab 5 Dissolution rate of Shuanghuanglian orallg disintegrating tablets

3.4 生产工艺验证

根据筛选的处方工艺，放大双黄连口崩片的制备试验，制备一批3000片规模的口崩片，测定其硬度、脆碎度、崩解时间、片重差异和黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量及其溶出度。结果，不同批次制剂的质量基本一致，表明该处方和工艺有较好的重现性。3批双黄连口崩片崩解分析结果见表6。

4 讨论

表6 3批双黄连口崩片崩解分析结果Tab 6 Disintegration aralysis of 3batches of Shuanghuanglian orallg disintegrating tablets of the three samples

口腔崩解片要求在短时间内迅速崩解，所以需选择适宜的崩解剂。MCC具有良好的流动性和可压性，既能作为填充剂还兼有润滑和崩解作用，但其溶胀性差，需与其他崩解剂联用以增加崩解效果。因此，本研究还选用了交联聚维酮、硬脂酸镁等混合物作为崩解剂，初步考察了崩解剂对崩解时间的影响。

由试验得出，处方中各成分的质量分数分别为黄芩提取物14.7%、金银花提取物15.7%、连翘提取物16.3%、微晶纤维素18.0%、交联聚维酮15.7%、微粉硅胶0.43%、硬脂酸镁0.43%、甘露醇14.6%、无水枸橼酸2.5%、薄荷脑0.29%、碳酸氢钠0.63%、阿斯帕坦0.57%。按照该工艺制备的双黄连口崩片与普通片相比，体外溶出度明显提高，且方便了服用。由本试验可知，选择适当的参数，可以提高口崩片的溶出度，缩短崩解时限。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录83、附录89.

[2] 佟 晔，丁雪鹰，高 静，等.中药口崩片体外崩解时限测定方法的研究[J].第二军医大学学报，2009，30（7）：30.

[3] 陈两绵，王锦玉，仝 燕，等.双黄连即型凝胶体外释药性研究[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（17）：7.

[4] 王玉鹏，赵丽华.双黄连分散片溶出度测定[J].中国药房，2010，21（47）：4473.

Preparation and Quality Examination of Shuanghuanglian Orally Disintegrating Tablets

ZHU De-qiu，DUAN Hu（Dept.of Pharmacy，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200065，China）

OBJECTIVE：To investigate the preparation technology of Shuanghuanglian orally disintegrating tablets and to optimize the prescription of them.METHODS：Orally disintegrating tablets were prepared using extracts of Scutellaria baicalensis，Lonicera japonica and Forsythia suspensa as main components.The effects of disintegrating agent，foaming agent and pressure on preparation technology were investigated by single factor test.The quality of orally disintegrating tablets was investigated with appearance，disintegrating time，dissolution rate of baicalin，chlorogenic acid and phillyrin as index.RESULTS：The tablets were composed of 14.7%S.baicalensis extract，15.7%L.japonica extract，16.3%F.suspensa extract，18.0%MCC，15.7%PVPP，0.43%micronization silica gel，0.43%magnesium stearate，14.6%mannitol，2.5%citric acid，0.29%menthol，0.63%sodium bicarbonate，0.57%aspartame.The orally disintegrating tablets were brown round tablet，and disintegrating time and dissolution were up to the requirements.CONCLUSION：The method is simple，accurate and sound sustain-released effect in preparation.It also provides basis for further study of preparation.

Shuanghuanglian orally disintegrating tablet；Preparation；Prescription optimization；Quality examination

R284.2；R283.64

A

1001-0408（2011）43-4062-03

Δ上海市科学技术委员会科研计划项目课题（054119605）

＊主任药师，博士。研究方向：中药新制剂。电话：021-66111216。E-mail：zdq_0726@163.com

2011-04-24

2011-06-18）