Alzheimer病与代谢综合征关系的临床研究

刘斯灵 郝亚荣 张振涛 张黎军

Alzheimer病（Alzheimer disease，AD）是慢性进行性中枢神经系统变性疾病，患者后期认知功能严重障碍，甚至生活不能自理，给家庭和社会带来沉重的负担。尤其在人均寿命延长、老龄化加速情况下，该病越来越受到社会和医学界的关注。代谢综合症（metabolic syndrome）作为心血管病前期状态，随着人民生活水平的不断提高及生活习惯尤其是饮食习惯的改变，发病率逐年升高。代谢综合症可引起脑血管病变，进而减少脑血供，引起血管性痴呆，该学说已被众多研究证实。最近研究显示，早老型痴呆即Alzheimer病与动脉粥样硬化在病理变化上有诸多共性，有学者甚至认为Alzheimer病与动脉粥样硬化是姐妹病。代谢综合征作为动脉粥样硬化的主要病因或危险因素，其与Alzheimer病的关系值得研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象（1）AD 组选取2009年8月－2010年8月期间被武汉大学人民医院神经内科确诊为Alzheimer病的老年患者23 例，其中男15例，女8例，年龄65～86岁，平均年龄（73.45±6.74）岁。对患者进行简易智能状态量表（MMSE）评价，通过MRI平扫等诊断方法排除了血管性及其他原因引起的痴呆。入选患者均符合美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所－阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS－ADRDA）指定的AD 诊断标准。（2）对照组随机选取来武汉大学人民医院体检的健康人群30名，其中男19例，女11例，年龄63～82岁，平均年龄（72.03±5.63）岁，剔除中枢神经系统疾患、遗传性疾患和肿瘤患者，头颅MRI均未发现脑萎缩、脑白质变性等异常。两组年龄、性别、族别和文化程度差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 AD 组与对照组一般临床资料的比较

1.2 方法

1.2.1 体格检查 对患者进行常规体格检查，获得身高（cm）、体重（kg）、腰围（cm）、血压（mmHg）等资料。

1.2.2 血清生化检查检测患者血清TG、HDCC、FBG 及血清胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）。HOMA－IR计算公式为（FINS×FBG）／22.5。

1.2.3 代谢综合征的诊断 参照2005年国际糖尿病联盟提出的标准诊断［1］：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm；在此前提下具有以下四项中两项以上：（1）甘油三酯≥1.7 mmol／L。（2）高密度脂蛋白：男性≤1.0mmol／L，女性≤1.3 mmol／L 或正使用调脂药。（3）血压：收缩压≥130 mmHg 或舒张压≥85 mmHg 或正在治疗高血压。（4）空腹血糖≥6.1 mmol／L 或已确诊为糖尿病。

1.2.4 统计学处理 应用SPSS17.0软件对收集的数据进行分析，计数资料采用均数±标准差（±s）表示，各组间使用独立t检验，方差不齐时采用秩和检验；四个表资料用χ2检验。P＜0.05有统计学差异。

2 结 果

AD 组与对照组血管病危险因素的比较见表2，可见AD 组患者收缩压、舒张压、血清甘油三脂、HOMA－IR 及BMI均显著高于对照组（P＜0.05），空腹血糖水平亦显著高于对照组（P＜0.01），其中AD 组HOMA－IR 水平升高最为明显，接近对照组的两倍。同时AD 组HDL－C 水平低于对照组，差异明显（P＜0.05）。

AD 组与对照组代谢综合征患病情况见表3，可见AD 组代谢综合征患病率为69.6% （16／23），而对照组代谢综合征患病率为53.3%（16／30），两组比较具有显著性差异（P＜0.05），即AD 组代谢综合征患病率显著高于对照组。

表2 AD 组与对照组相关参数比较

表3 AD 组与对照组代谢综合征患病比较

3 讨 论

神经变性疾病及血管病是与机体衰老密切相关的两类最常见的疾病，两类疾病可能共存于同一患者。最近的系列研究发现，Alzheimer病与血管病并非相互独立的疾病，二者在病因和发病机制上存在诸多相似之处［2］。本研究发现，Alzheimer病患者血管病危险因素发生率显著高于对照组，提示两者存在共同的危险因素。

高血压作为心血管疾病的危险因素已经得到公认，但其与Alzheimer病之间的关系仍存在争论。有研究发现，高血压促进轻度认知功能障碍患者发展为Alzheimer病［3］，但也有某些研究发现高血压与Alzheimer病的发病无关［4］。造成结果差异的原因可能是种族差异，本研究发现Alzheimer病组患者收缩压和舒张压均显著高于对照组，结合既往在中国人群中进行的研究［3］，本研究支持血压水平增高是Alzheimer病的危险因素。

本研究中Alzheimer病组血糖水平增高，既往研究也发现糖尿病患者Alzheimer 病发病率增高［5］。糖尿病诱发Alzheimer病的具体机制尚不清楚，可能的机制包括胰岛素诱导神经元蛋白调控异常、氧化应激、糖基化产物生成增多、诱发炎症反应等。

高胆固醇血症是Alzheimer病的又一重要危险因素。脑内胆固醇代谢失调是Alzheimer病的重要病理过程。正常条件下脑内胆固醇主要由自体合成。代谢综合征患者血管处于微炎症状，血管通透性增加，携带胆固醇的脂蛋白可透过脑血管进入脑组织，打破脑内胆固醇代谢平衡，导致脑内细胞膜胆固醇水平升高及β淀粉样蛋白产生及分泌增多。研究还发现胆固醇摄入增多可以增加脑内β淀粉样蛋白［6］。

本研究发现Alzheimer病患者的胰岛素抵抗指数显著高于对照组，提示胰岛素抵抗也是Alzheimer病患者的重要危险因素。胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节，常伴随高胰岛素血症。高浓度的胰岛素既可以竞争性结合β淀粉样蛋白降解蛋白，而堆积的β淀粉样蛋白则可以使脑神经元上胰岛素受体脱离细胞膜，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。高胰岛素血症还能减少脑内胰岛素的生成［52］。Alzheimer病患者脑内胰岛素Akt信号转导通路障碍。基于以上研究，有人认为Alzheimer病是“3型糖尿病”［7］。胰岛素抵抗还能干扰脑细胞能量代谢。根据本研究和国际上的其他研究，我们有理由相信胰岛素增敏剂可能是将来治疗Alzheimer病的新手段。

综上所述，本次研究对纳入对象的血管病危险因素进行统计分析表明，Alzheimer病患者心血管危险因素明显高于对照组，尤其是血压、空腹血糖、HDL－C、胰岛素抵抗指数和体重指数，代谢综合征也是Alzheimer病的重要危险因素，针对这些血管疾病危险因素进行干预可能成为Alzheimer病防治的重要手段，具有重要的临床意义。

1 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志，2004，12（3）：156－161.

2 Grammas P.Neurovascular dysfunction，inflammation and endothelial activation：implications for the pathogenesis of Alzheimer＇s disease.J Neuroinflammation，2011，8：26.

3 Li J，Wang YJ，Zhang M，et al.Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease.Neurology，2011，76（17）：1485－1491.

4 Ninomiya T，Ohara T，Hirakawa Y，et al.Midlife and late－life blood pressure and dementia in Japanese elderly：the hisayama study.Hypertension，2011，58（1）：22－28.

5 Tsukamoto E，Hashimoto Y，Kanekura K，et al.Characterization of the toxic mechanism triggered by Alzheimer＇s amyloidbetd peptides via p75 neurotrophin receptor in neuronal hybrid cells.J Neurosci Res，2003，73（5）：627－636.

6 Prasanti RP，Eric S，Sarch T.et al.Regulation ofβ－amyloid levels in the brain of cholesterol－fed rabbits，a model system for sporadic Alzheimer’s disease.Mech Ageing Dev，2008，129：649－655.

7 De la Monte SM，Wands JR..Alzheimer＇s disease is type 3 diabetes－evidence reviewed.J Diabetes Sci Technol，2008，2（6）：1101－1113.