慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）*

中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会

为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得了很大进展，为此我们对该防治指南进行了更新。

本指南旨在帮助医师在慢性乙型肝炎的诊疗和预防工作中作出合理决策，但非强制性标准，亦不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对某一具体患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。

一、病原学

HBV 属嗜肝DNA 病毒科（hepadnaviridae），其基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。HBV 的抵抗力较强，但65 ℃10 h、煮沸10 min 或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和聚维酮碘对HBV 亦有较好的灭活效果。

HBV 侵入肝细胞后，部分双链环状DNA 在细胞核内以负链DNA 为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA 为模板转录形成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV 的各种抗原。cccDNA 半衰期较长，很难从体内彻底清除[2,3]。

目前已发现A～I 9 种HBV 基因型[4,5]，我国以C型和B 型为主。HBV 基因型与疾病进展和干扰素（IFN）-α 的治疗效果有关。与C 基因型感染者相比，B 基因型感染者较早出现HBeAg 血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）[6～9]。HBeAg 阳性患者中，B 基因型对IFN-α治疗的应答率高于C 基因型，A 基因型高于D 基因型[10～12]。

二、流行病学

HBV 感染呈全球流行，但不同地区的HBV 感染流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染过HBV，其中3.5 亿为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13,14]。

全国慢性乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁普通人群的HBsAg 携带率从9.75%降至7.18%，5岁以下儿童的HBsAg 携带率仅为0.96%[15,16]。据此推算，我国现有的慢性HBV 感染者约9300 万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。

HBV 是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴和性接触传播[14]。由于对献血人员实施严格的HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发生；经破损皮肤黏膜传播主要由使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术、不安全注射特别是注射毒品等所致，其他途径如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等亦可传播（Ⅲ）。母婴传播主要发生在围产期，多为分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液所致（Ⅰ）。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV 阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV 的风险增加（Ⅰ）。

HBV 不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一间宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV 能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播[19]。

三、自然史

HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。围产期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%～30%将发展为慢性感染，而5岁以后感染者中仅5%～10%发展为慢性感染[20]（Ⅰ）。婴幼儿时期HBV 感染的自然史一般可分为4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[21]。免疫耐受期的特点是血清HBsAg和HBeAg 阳性，HBV DNA 载量高（常＞2×106IU/ml，相当于107拷贝/ml），但血清ALT 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化进展。免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度＞2000 IU/ml（相当于104拷贝/ml）伴ALT 持续或间歇性升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低（非）复制期表现为HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 持续低于最低检测值，ALT 水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV 感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC 的风险明显下降，在一些HBV DNA 持续转阴数年的患者中，自发性HBsAg 血清学年转换率为1%～3%。再活动期即部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次肝炎发作，多表现为HBeAg 阴性，抗-HBe阳性[部分由前C 区和（或）C 基因基本核心区启动子（BCP）变异致HBeAg 表达水平低下或不表达所致]，HBV DNA 活动性复制、ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC，亦有部分患者可出现自发性HBsAg 清除（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA 降低或无法检测，因而预后常良好。少部分此期患者可回复至HBeAg 阳性状态（特别是在免疫抑制状态如接受化学治疗时）。

并非所有HBV 感染者均会经历上述4 期。新生儿时期感染HBV 者中，仅少数（约5%）可自发清除HBV，多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期；青少年和成年时期感染HBV 者多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，其中大部分可自发清除HBV（约90%～95%），少数（约5%～10%）发展为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。

自发性HBeAg 血清学转换主要发生在免疫清除期，年发生率约2%～15%，其中年龄＜40岁、ALT 升高、感染HBV A 基因型和B 基因型者的发生率较高[21,24]。HBeAg 血清学转换后的HBsAg年清除率约0.5%～1.0%[25]。

慢性HBV 感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者仅有轻微或无肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA 是除HBeAg和ALT 外的肝硬化发生独立预测因素，其他肝硬化危险因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[26～28]（Ⅰ）。

非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者的HCC年发生率为3%～6%[29～31]。HBeAg 阳性和（或）HBV DNA＞2000 IU/ml（相当于104拷贝/ml）是肝硬化和HCC 发生的主要危险因素[8,32～35]。大样本研究结果示，年龄增长、男性、ALT 水平升高是肝硬化和HCC 发生的危险因素[25,33]。HCC 家族史亦是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量的作用更为重要[36]（Ⅱ-3）。

四、预防

1.乙型肝炎疫苗预防：接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗免疫前是否需筛查HBV 感染标记物，主要是从成本效益方面考虑，而不是安全性方面。自1982年全球实施乙型肝炎疫苗普及接种以来的实践证明，疫苗接种前不进行筛查是安全的。

乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6个月程序，即接种第1 针疫苗后，分别间隔1个月和6个月注射第2和第3 针疫苗。新生儿要求在出生24 h 内接种乙型肝炎疫苗，越早越好，接种部位为臀前部外侧肌肉内；儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

单用乙型肝炎疫苗的母婴传播阻断率为87.8%[38]（Ⅱ-3）。对母亲为HBsAg 阳性的新生儿，应在出生24 h 内尽早（最好在出生12 h 内）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20 μg 中国仓鼠卵巢细胞（CHO）乙型肝炎疫苗。1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播的阻断效果[37,38]（Ⅱ-3）。亦可在出生12 h 内先注射1 针HBIG，1个月后注射第2 针HBIG，同时在不同部位接种1针10 μg 重组酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月后分别接种第2和第3 针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿出生12 h 内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳[40,41]（Ⅲ）。

对母亲为HBsAg 阴性的新生儿，可予5 μg 或10 μg 重组酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5 μg 或10 μg 重组酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20 μg 重组酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60 μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种3 针，并于第2 次接种3 针乙型肝炎疫苗后的1～2个月内检测血清抗-HBs，如仍无应答，可接种1 针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可行抗-HBs 监测，如抗-HBs＜10 mIU/ml，可给予加强免疫[43]（Ⅲ）。

2.切断传播途径：应大力推广安全注射（包括针灸针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standard precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修足、穿刺和纹身等器具亦应严格消毒。注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或使用安全套。在性伴侣健康状况不明的情况下，必须使用安全套以预防乙型肝炎和其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

3.意外暴露后HBV 感染的预防[44]：在意外接触HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3个月和6个月内复查。

主动和被动免疫：如接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 IU/L 者，可不予特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 IU/L 或抗-HBs 水平不详者，应立即注射HBIG 200～400 IU，并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗（20 μg），1个月和6个月后分别接种第2和第3 针乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

4.对患者和携带者的管理：确诊急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议患者的家庭成员行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs 检测，对其中的易感者（3 种标记物均阴性者）接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和携带者的传染性主要取决于血液HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者随访”。

对慢性HBV 携带者和HBsAg 携带者（见本指南“临床诊断”），除不能捐献血液、组织器官和从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

五、临床诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg 阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA 仍阳性者，可诊断为慢性HBV 感染。根据HBV 感染者血清学、病毒学、生物化学检查、其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV 感染分为慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、携带者和隐匿性慢性乙型肝炎。

1.慢性乙型肝炎

HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学检查、其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度[45]。

2.乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其组织病理学定义为弥漫性肝纤维化伴假小叶形成。

代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A 级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进和食管胃底静脉曲张）的证据，或组织病理学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。

失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C 级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。

亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。

3.携带者

慢性HBV 携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA 阳性者，1年内连续随访3 次以上均显示血清ALT和AST 在正常范围内，肝组织学检查无明显异常。

非活动性HBsAg 携带者：血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 低于最低检测值，1年内连续随访3 次以上均显示ALT在正常范围内。肝组织学检查示Knodell 肝炎活动指数（HAI）＜4 或其他半定量计分系统判定为病变轻微。

4.隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 阴性，但血清和（或）肝组织HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA 阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc 阳性，但约20%的隐匿性慢性乙型肝炎患者血清学标记物均为阴性。诊断需排除其他病毒和非病毒因素所致的肝损伤。

六、实验室检查

1.生物化学检查

血清ALT和AST：血清ALT和AST 水平一般可反映肝细胞的损伤程度，为最常用指标。

血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度相关，但需与肝内、外胆汁淤积所引起的胆红素升高进行鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1×正常值上限（ULN），可≥10×ULN，亦可出现胆红素与ALT和AST 分离的现象。

血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可出现血清白蛋白下降。

凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）：PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT 测定值的常用表示方法，对判断疾病进展和预后有较大价值。近期内PTA 进行性下降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，＜20%提示预后不良。亦可采用国际标准化比值（INR）表示此项指标，INR 升高与PTA 下降的意义相同。

胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情严重程度和监测肝病发展有参考价值。

甲胎蛋白（AFP）：AFP 明显升高主要见于HCC，但亦可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。

2.HBV 血清学检查

HBV血清学标记物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，阳性表示对HBV 有免疫力，可见于乙型肝炎康复和接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg 转阴且抗-HBs 转阳，称为HBsAg 血清学转换；HBeAg 转阴且抗-HBe 转阳，称为HBeAg 血清学转换；抗-HBc 主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性；抗-HBc-IgM 阳性提示HBV 复制，多见于乙型肝炎急性期，亦可见于慢性乙型肝炎急性发作。

为了解有无HBV 与HDV 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

3.HBV DNA、基因型和变异检测

HBV DNA 定量检测：可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、治疗适应证的选择和抗病毒疗效的判断。HBV DNA 的检测值以IU/ml或拷贝/ml 表示，根据检测方法的不同，1 IU 相当于5～6 拷贝[46]。

常用HBV 基因型和耐药变异株检测方法有：①基因型特异性PCR 法；②限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；③线性探针反向杂交法（INNOLiPA）；④基因序列测定法等。

七、影像学诊断

可对肝脏、胆囊、脾脏行超声显像、CT、磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变并鉴别其性质，尤其是筛查和诊断HCC。

肝脏弹性测定（hepatic elastography）是一种无创性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能比较准确地识别轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化[47,48]；但测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死和胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻两期的肝纤维化。

八、病理学诊断

肝活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变的程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的门管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常可致门管区扩大，并可破坏界板引起界面性肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，并随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可致肝小叶结构紊乱、假小叶形成，最终进展为肝硬化。

慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括病原学、肝组织炎症坏死分级（G1～G4）和纤维化程度分期（S1～S4）[45]。

九、治疗的总体目标

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活期。

慢性乙型肝炎治疗方法主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证[49]

一般适应证包括：①HBeAg 阳性者，HBV DNA≥105拷贝/ml（相当于20 000 IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA≥104拷贝/ml（相当于2000 IU/ml）；②ALT≥2×ULN，如予IFN 治疗，ALT 应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；③ALT＜2×ULN，但肝组织学检查HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑予抗病毒治疗：

①对ALT＞ULN 且年龄＞40岁者，应考虑抗病毒治疗（Ⅲ）。

②对ALT 持续正常但年龄较大（＞40岁）者，应密切随访，最好行肝活组织检查；如肝组织学检查示HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极予抗病毒治疗（Ⅲ）。

③如动态观察发现疾病进展证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时予抗病毒治疗（Ⅲ）。

在开始治疗前应排除药物、酒精或其他因素所致的ALT 升高，亦应排除服用降酶药物后所致的ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST 水平可高于ALT，此时可将AST 水平作为主要指标。

十一、IFN-α 治疗

我国已批准普通IFN-α（2a、2b和1b）和聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析结果表明，予慢性乙型肝炎患者普通IFN 治疗，HBeAg 血清学转换率、HBsAg 清除率明显高于未经IFN 治疗者，肝硬化发生率、HCC 发生率低于未经IFN 治疗者[50]。HBeAg 阴性患者的相关临床试验结果表明，普通IFN-α 疗程至少1年才能获得较好的疗效[51]（Ⅱ）。

国际多中心随机对照临床试验结果示，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者（87%为亚洲人）予PegIFNα-2a 治疗48 周，停药随访24 周，HBeAg 血清学转换率为32%[52]；停药随访48 周，HBeAg 血清学转换率可达43%[53]。国外研究结果示，HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者予PegIFN-α-2b 亦可取得类似的HBV DNA 抑制率、HBeAg 血清学转换率和HBsAg清除率[54～56]。

HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者（60%为亚洲人）给予PegIFN-α-2a 治疗48 周，停药随访24 周，HBV DNA＜104拷贝/ml（相当于2000 IU/ml）的患者占43%[57]，停药随访48 周时为42%。HBsAg 清除率在停药随访24 周时为3%，停药随访3年时增至8%[58]。

1.IFN 抗病毒疗效的预测因素：存在下列因素者常可取得较好的抗病毒疗效：①治疗前ALT 水平较高；②HBV DNA＜2×108拷贝/ml（相当于4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无HCV、HDV 或HIV 合并感染；⑨HBV A基因型；⑩治疗12 周或24 周时，未能检出血清HBV DNA[53～55,58]（Ⅱ）。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV 基因型是预测疗效的重要因素[59,60]。

研究结果表明，PegIFN-α-2a 治疗过程中定量检测HBsAg 或HBeAg 水平对治疗应答有较好的预测价值[61～63]。

2.IFN 治疗的监测和随访：治疗前应检查：①生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白和肾功能；②血常规、尿常规、血糖和甲状腺功能；③病毒血清学标记物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 基线状态或水平；④对中年以上患者，应行心电图检查和测量血压；⑤排除自身免疫病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素检查以排除妊娠。

治疗过程中应检查：①血常规：治疗开始后的第1个月，应每1～2 周检查1 次血常规，以后每个月检查1 次，直至治疗结束；②生物化学指标：包括ALT和AST 等，治疗开始后每月检查1 次，连续3次，以后随着病情改善可每3个月检查1 次；③病毒血清学标记物：治疗开始后每3个月检查1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他：每3个月检查1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前已有甲状腺功能异常或糖尿病者，应先予药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始IFN 治疗，并每月检查甲状腺功能和血糖水平；⑤应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

3.IFN 的不良反应及其处理[54]

流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射IFN的同时服用解热镇痛药。

一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板计数＜50×109/L，应减少IFN-α 剂量，1～2 周后复查，如恢复，则逐渐增至原剂量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板计数＜30×109/L，应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗（Ⅲ）。

精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-α，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

自身免疫病：一些患者可出现自身抗体，仅部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

其他少见不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病、心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN 治疗。

4.IFN 治疗的禁忌证

IFN 治疗的绝对禁忌证：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

IFN 治疗的相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和（或）血小板计数＜50×109/L，总胆红素＞51 μmol/L（特别是以间接胆红素为主者）。

十二、核苷（酸）类药物治疗

1.核苷（酸）类药物：目前已应用于临床的抗HBV 核苷（酸）类药物有5 种，我国已上市4 种。

拉米夫定（lamivudine）：国内外随机对照临床试验结果表明，每日1 次口服100 mg 拉米夫定可明显抑制HBV DNA 水平；HBeAg 血清学转换率随治疗时间的延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[64]；治疗前ALT 水平较高者，HBeAg 血清学转换率较高[65～68]。随机双盲临床试验结果表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者予拉米夫定治疗3年，可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿和HCC 发生率[69,70]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后亦能改善肝功能，延长生存期[71～73]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[74,75]。国内临床研究亦显示相似的疗效和安全性[76]。

拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随着治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年时分别为14%、38%、49%、66%）[64,76,77]。

阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）：国内外随机双盲临床试验结果表明，HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[78,79]、促进ALT 复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[80]。HBeAg 阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA＜1000拷贝/ml 者比例分别为28%、45%、56%，HBeAg 血清学转换率分别为12%、29%、43%，耐药率分别为0%、1.6%、3.1%[80]。HBeAg 阴性患者治疗5年时，HBV DNA＜1000 拷贝/ml 者占67%，ALT 复常率为69%；治疗4年和5年时，肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%，病毒学耐药发生率为20%，临床耐药发生率为11%。轻度肌酐升高 者 占3%[81～83]。

对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，阿德福韦酯联合拉米夫定能有效抑制HBV DNA、促进ALT 复常，且联合用药者的阿德福韦酯耐药发生率更低[84～86]。多项研究结果示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[87～90]。

恩替卡韦（entecavir）：一项随机双盲临床对照试验结果表明，HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者予恩替卡韦治疗48 周时，67%的患者HBV DNA 可降至300 拷贝/ml 以下，68% ALT 复常、72%肝组织学改善，优于接受拉米夫定治疗者，但两组HBeAg 血清学转换率相似（分别为21%和18%）[91]。HBeAg 阴性患者予恩替卡韦治疗48 周时，90%的患者HBV DNA 降至PCR 检测水平以下、78% ALT 复常、70%肝组织学改善[92]。

长期随访研究结果表明，取得病毒学应答者继续治疗可保持较高的持续HBV DNA 抑制效果[93]。日本的一项研究结果示，167例患者每日1 次口服0.01 mg、0.10 mg 或0.50 mg恩替卡韦治疗24周后，继续服用0.50 mg 治疗达3年时，总体累积耐药率为3.3%，其中初始服用0.50 mg 者的3年累积耐药率为1.7%[94]。研究结果尚提示，拉米夫定治疗失败者使用恩替卡韦每日1.0 mg 亦能抑制HBV DNA、改善生物化学指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[95]。国内临床试验结果与上述报道基本相似[96,97]。

替比夫定（telbivudine）：一项为期2年的全球多中心临床试验结果表明，HBeAg 阳性患者治疗52 周时，替比夫定组的HBV DNA 降至PCR 检测水平以下者的比例为60.0%，ALT 复常率为77.2%，耐药发生率为5.0%，肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定组，但两组HBeAg 血清学转换率（22.5%）相似；HBeAg 阴性患者治疗52 周时，替比夫定组的HBV DNA 抑制率、ALT 复常率和耐药发生率亦优于拉米夫定组[98,99]。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg 清除率和血清学转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组[98]。国内多中心临床试验[100]结果亦表明，替比夫定的抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究结果提示，基线HBV DNA＜109拷贝/ml和ALT≥2×ULN的HBeAg 阳性患者，或HBV DNA＜107拷贝/ml 的HBeAg 阴性患者，替比夫定治疗24 周时，如HBV DNA＜300 拷贝/ml，治疗1年和2年时的疗效更佳，耐药发生率较低[101,102]。

替比夫定的总体不良事件发生率与拉米夫定相似，但治疗52 周和104 周时发生3～4 级肌酸激酶（CK）升高者的比例分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组（3.1%和4.1%）[98,99]。

替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替诺福韦酯的结构与阿德福韦酯相似，但肾毒性较小，治疗剂量为300 mg/d。该药在国内尚未被批准上市。

一项随机双盲临床对照试验结果显示，替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48 周时，HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者HBV DNA＜400 拷贝/ml 者的比例分别为76%和13%，ALT 复常率分别为68%和54%；HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者治疗48 周时，HBV DNA＜400 拷贝/ml 者比例分别为93%和63%；该研究结果提示替诺福韦酯抑制HBV 的作用优于阿德福韦酯，且未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[103]。持续予替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg 阳性患者和87%的HBeAg 阴性患者血清HBV DNA＜400 拷贝/ml，且亦未发现耐药变异[104]。

2.核苷（酸）类药物治疗的相关问题

治疗前相关指标基线检测：①生物化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等；②病毒血清学标记物：主要有HBV DNA、HBeAg、抗-HBe；③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK 等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺活组织检查。

治疗过程中相关指标定期监测：①生物化学指标：治疗开始后每个月1 次、连续3 次，以后随病情改善改为每3个月1 次；②病毒血清学标记物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后每1～3个月检测1 次，以后每3～6个月检测1次；③根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和CK 等指标。

预测疗效和优化治疗：有研究结果表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[102,105]。国外据此提出了核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[106]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA 监测结果给予优化治疗。但各药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。且对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更为有效，尚需前瞻性临床研究予以验证。

密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已了解随意停药可能会导致的风险，提高患者依从性。

少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类药物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸性酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血清肌酐、CK 或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸性酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并积极给予相应的治疗和干预。

十三、免疫调节治疗

免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1 可增强机体非特异性免疫功能，对有抗病毒治疗适应证但不能耐受或不愿接受IFN 或核苷（酸）类药物治疗者，如有条件，可予胸腺肽α1 1.6 mg，2 次/周，皮下注射，疗程为6个月[107,108]（Ⅱ-3）。胸腺肽α1 联合其他抗HBV 药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究予以验证。

十四、中药和中药制剂治疗

中药制剂治疗慢性乙型肝炎在国内应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究以验证其抗病毒效果。

十五、抗病毒治疗推荐意见

1.慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者：慢性HBV 携带者暂时无需抗病毒治疗；但应每3～6个月行生物化学、病毒学、AFP和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可予IFN-α 或核苷（酸）类药物治疗（Ⅱ-2）。对年龄＞40岁，特别是男性或有HCC 家族史者，即使ALT 正常或轻度升高，亦强烈建议行肝组织学检查以确定其是否需行抗病毒治疗。

非活动性HBsAg 携带者一般无需抗病毒治疗，但应每6个月接受1 次生物化学、HBV DNA、AFP和肝脏超声显像检查。

2.HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者

普通IFN-α：3～5 MU，3 次/周或隔日1 次，皮下注射，一般疗程为6个月（Ⅰ）。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51]（Ⅱ）。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量和疗程，如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。

PegIFN-α-2a：180 μg，1 次/周，皮下注射，疗程为1年（Ⅰ）。具体剂量和疗程可根据患者的应答和耐受情况进行调整。

PegIFN-α-2b：1.0～1.5 μg/kg，1 次/周，皮下注射，疗程为1年（Ⅰ）。具体剂量和疗程可根据患者的应答和耐受情况进行调整。

拉米夫定：100 mg，1 次/d，口服。HBV DNA 低于检测值下限、ALT 复常，HBeAg 血清学转换后，再维持治疗至少1年（至少复查2 次，每次间隔6个月）、且总疗程至少达2年者，可考虑停药（Ⅱ），但延长疗程可减少复发。

阿德福韦酯：10 mg，1 次/d，口服。疗程可参照拉米夫定（Ⅱ）。

恩替卡韦：0.5 mg，1 次/d，口服。疗程可参照拉米夫定。

替比夫定：600 mg，1 次/d，口服。疗程可参照拉米夫定。

3.HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者

此类患者复发率高，疗程宜长（Ⅰ）。最好选用IFN 类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。

普通IFN-α：剂量和用法同HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程至少1年（Ⅰ）。

PegIFN-α-2a：剂量和用法同HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，疗程至少1年（Ⅰ）。具体剂量和疗程可根据患者耐受等情况进行调整。

拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定：剂量和用法同HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程应延长；HBV DNA 低于检测值下限、ALT 复常后，维持治疗至少1年半（至少复查3 次，每次间隔6个月）、且总疗程至少达2年半者，可考虑停药[80]（Ⅱ）。由于停药后复发率较高，可延长疗程。

4.代偿期乙型肝炎肝硬化患者

治疗指征：无论血清ALT 是否升高，HBeAg 阳性者HBV DNA≥104拷贝/ml，HBeAg 阴性者HBV DNA≥103拷贝/ml。可检测到HBV DNA 但未达上述水平者，如有疾病活动或进展证据，且无其他原因可解释时，亦可在患者知情同意的情况下开始抗病毒治疗。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC 发生。因需较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物，但其停药标准尚未明确。

因IFN 有致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量（Ⅲ）。

5.失代偿期乙型肝炎肝硬化患者：对失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，无论血清ALT或AST 是否升高，均建议在患者知情同意的情况下，及时予核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的可能。因需长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，且不能随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物（Ⅱ-2）。

IFN 治疗可致肝衰竭，因此对失代偿期肝硬化患者属禁忌证（Ⅱ）。

6.核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗

严格掌握治疗适应证：对肝脏炎症病变轻微、难以获得持续应答（如ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期）的患者，特别是＜30岁的患者，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷（酸）类药物治疗。

谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强且耐药发生率低的药物。

关于联合治疗：对合并HIV 感染、肝硬化和高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。

治疗中密切监测，一旦发现耐药，尽早予救援治疗；定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA 开始升高时，可联合阿德福韦酯治疗，其抑制病毒更迅速，耐药发生较少、临床结局较好[95]。对替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可联合阿德福韦酯治疗。对阿德福韦酯耐药者，可联合拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗；对未应用过其他核苷（酸）类药物者，亦可换用恩替卡韦。对核苷（酸）类药物发生耐药者，亦可考虑改用或加用IFN 类药物，但应避免替比夫定和PegIFN 联合应用，因其可致周围神经肌肉疾病。

尽量避免单药序贯治疗：有临床研究结果示，因对某一核苷（酸）类药物发生耐药而先后改用其他核苷（酸）类药物治疗者，可筛选出对多种核苷（酸）类药物耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。

十六、特殊情况的处理

1.经规范的普通IFN-α 或PegIFN-α 治疗而无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征，可再次选用核苷（酸）类药物治疗（Ⅰ）。

2.对核苷（酸）类药物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA 下降幅度＜2 log10IU/ml，应改变治疗方案（Ⅲ）。

3.应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者：对于因其他疾病而接受化学治疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若阳性，即使HBV DNA阴性和ALT 正常，亦应在治疗前1 周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。

对HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性患者，在予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B 或T 细胞的单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转应及时给予抗病毒治疗[109]。

化学治疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间（Ⅱ-1，Ⅱ-3）：①对基线HBV DNA＜2000 IU/ml 的患者，完成化学治疗或免疫抑制剂治疗后应继续治疗6个月（Ⅲ）；②对基线HBV DNA 水平较高（＞2000 IU/ml）的患者，停药标准与免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者相同（Ⅲ）；③对预期疗程≤12个月的患者，可选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）；④对预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）；⑤核苷（酸）类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予高度重视；⑥IFN 有骨髓抑制作用，应避免选用。

4.HBV、HCV 合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定占优势的病毒，然后决定治疗方法。如患者HBV DNA＞104拷贝/ml，且未检测到HCV RNA，应先治疗HBV 感染。对HBV DNA 水平高且可检测到HCV RNA 者，应先用标准剂量PegIFN和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA 无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。

5.HBV和HIV 合并感染患者的治疗：对符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，应实施相应治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT 升高（1×ULN～2×ULN）的患者，应考虑行肝活组织检查（Ⅱ-3）。

对未行高效抗逆转录病毒治疗（HAART）和近期无需行HAART 的患者（CD4+T 细胞＞500/μl），应选用无抗HIV 活性的药物行抗HBV 治疗，如PegIFN-α 或阿德福韦酯。

对需同时行抗HBV和抗HIV 治疗的患者，应优先选用拉米夫定加替诺福韦酯，或恩曲他滨加替诺福韦酯（Ⅱ-3）。对正接受有效HAART 的患者，若HAART 方案中无抗HBV 药物，可选用PegIFN-α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对拉米夫定耐药的患者，应加用替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。

当需要改变HAART 方案时，除非患者已获得HBeAg 血清学转换、并达足够的巩固治疗时间，否则不应在无有效药物替代前就中断有效的抗HBV药物（Ⅱ-3）。

6.乙型肝炎所致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性，因此无需常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应予抗病毒治疗（Ⅲ）。

HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要能检出HBV DNA，均应予核苷（酸）类药物抗病毒治疗[110]（Ⅲ）。

7.乙型肝炎所致的原发性HCC：初步研究结果示，HCC 肝切除术时的HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一[111]，且抗病毒治疗可显著延长HCC 患者的生存期[112]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC 患者，建议应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗。

8.肝移植患者：对拟接受肝移植术的HBV 相关疾病患者，如可检测到HBV DNA，最好于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，100 mg/d；术中无肝期予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1 周800 IU/d，以后800 IU/周～800 IU/月）（Ⅱ），并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔（一般抗-HBs 谷值浓度应＞100～150 IU/L。术后半年内最好＞500 IU/L），但理想的疗程还有待进一步确定（Ⅱ-1）。对发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异株的核苷（酸）类药物[89,90]。此外，对低复发风险者（如肝移植术前HBV DNA 阴性，且术后2年内HBV 未复发者），可考虑停用HBIG，仅采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（Ⅱ）。

9.妊娠相关情况的处理：育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用IFN或核苷（酸）类药物治疗，且治疗期间应采取可靠措施避孕（Ⅰ）。

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的药物为拉米夫定或其他妊娠B 级药物（替比夫定或替诺福韦酯），在充分告知风险、权衡利弊且患者签署知情同意书的情况下，可继续治疗。

妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情决定是否予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊且患者签署知情同意书的情况下，可予拉米夫定、替比夫定或替诺福韦酯治疗（Ⅲ）。

10.儿童患者：12岁以上（体质量≥35 kg）慢性乙型肝炎患儿应用普通IFN-α 治疗的适应证、疗效和安全性与成人相似[113]，剂量为3～6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2（Ⅱ）。在知情同意的情况下，亦可按成人的剂量和疗程使用拉米夫定（Ⅰ）或阿德福韦酯治疗[114]。

十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗

HBV 所致的肝脏炎症坏死和肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等均有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标（Ⅱ-2，Ⅱ-3）。

抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对ALT 明显升高或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担和因药物间相互作用而引起的不良反应。

十八、抗纤维化治疗

有研究结果表明，经IFN-α 或核苷（酸）类药物抗病毒治疗后，肝组织病理学示纤维化甚至肝硬化程度有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。

多种抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效，但需进一步行大样本、随机双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。

十九、患者随访

治疗结束后，无论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1 次ALT、AST、血清胆红素（必要时）、HBV 血清学标记物和HBV DNA，以后每3～6个月检测1 次，至少随访12个月。随访期间如有病情变化，应缩短随访间隔。

对持续ALT 正常且HBV DNA 阴性者，建议至少每6个月行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对ALT 正常但HBV DNA 阳性者，建议每3个月检测1 次HBV DNA和ALT，每6个月行AFP和超声显像检查；必要时应行肝组织学检查。

对慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC 高危患者（＞40岁、男性、嗜酒、肝功能不全或AFP 增高者），应每3～6个月检测1 次AFP和腹部超声显像（必要时可行CT 或MRI），以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年行胃镜检查或上消化道X 线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

附录1 本指南推荐意见所依据的证据等级[49]

附录2 抗病毒治疗应答相关名词（术语和定义）解释[49]

1.病毒学应答（virological response）：指血清HBV DNA 检测不到（PCR 法）或低于检测下限（完全病毒学应答，complete virological response），或较基线下降≥2 log10IU/ml（部分病毒学应答，partial virological response）。

2.血清学应答（serological response）：指血清HBeAg 转阴或HBeAg 血清学转换，或HBsAg 转阴或HBsAg 血清学转换。

3.生物化学应答（biochemical response）：指血清ALT和AST 恢复正常。

4.组织学应答（histological response）：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达某一规定值。

5.原发性治疗失败（primary treatment failure）：在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类药物治疗6个月时HBV DNA 下降＜2 log10IU/ml。

6.病毒学突破（virological breakthrough）：在未更改治疗方案的情况下，HBV DNA 水平较治疗期间最低点上升1 log10值，或一度转阴后又转为阳性，可伴或不伴ALT 升高。

7.生物化学突破（biochemical breakthrough）：常发生在病毒学突破后，表现为ALT和（或）AST 复常后，在未更改治疗方案的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

8.维持应答（maintained response）：在抗病毒治疗期间HBV DNA 检测不到（PCR 法）或低于检测下限，或ALT 正常。

9.治疗结束时应答（end-of-treatment response）：治疗结束时的病毒学、血清学、生物化学或组织学应答。

10.持续应答（sustained response）：治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。

11.复发（relapse）：治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA 重新升高或阳转，伴ALT和AST 升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

12.耐药（drug resistance）：在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（genotypic resistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低且与基因耐药相关，称为表型耐药（phenotypic resistance）。针对一种抗病毒药物出现

附录3 慢性乙型肝炎治疗流程图的耐药变异对另一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（cross resistance）。

1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13 (12):881-891.

2 Seeger C,Mason WS.Hepatitis B virus biology.Microbiol Mol Biol Rev,2000,64 (1):51-68.

3 Scaglioni PP,Melegari M,Wands JR.Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame.Virology,1997,233 (2):374-381.

4 Tran TT,Trinh TN,Abe K.New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam.J Virol,2008,82 (11):5657-5663.

5 Olinger CM,Jutavijittum P,Hübschen JM,et al.Possible new hepatitis B virus genotype,southeast Asia.Emerg Infect Dis,2008,14 (11):1777-1780.

6 Chu CJ,Hussain M,Lok AS.Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C.Gastroenterology,2002,122 (7):1756-1762.

7 Chu CM,Liaw YF.Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B:a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline.J Hepatol,2005,43 (3):411-417.

8 Yu MW,Yeh SH,Chen PJ,et al.Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma:a prospective study in men.J Natl Cancer Inst,2005,97(4):265-272.

9 Zhang HW,Yin JH,Li YT,et al.Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai,China.Gut,2008,57 (12):1713-1720.

10 Hou J,Schilling R,Janssen HL,et al.Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance.J Med Virol,2007,79 (8):1055-1063.

11 Jardi R,Rodriguez-Frias F,Schaper M,et al.Analysis of hepatitis B genotype changes in chronic hepatitis B infection:Influence of antiviral therapy.J Hepatol,2008,49 (5):695-701.

12 Liu CJ,Kao JH.Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy.Antivir Ther,2008,13(5):613-624.

13 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection --natural history and clinical consequences.N Engl J Med,2004,350 (11):1118-1129.

14 World Health Organization.Hepatitis B.(Revised August 2008).[2010-12-9].http://www.Who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/

15 Liang X,Bi S,Yang W,et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China --declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination.Vaccine,2009,27 (47):6550-6557.

16 Liang X,Bi S,Yang W,et al.Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China.J Infect Dis,2009,200 (1):39-47.

17 Lu FM,Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J (Engl),2009,122 (1):3-4.

18 Mast EE,Weinbaum CM,Fiore AE,et al;Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC).A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part Ⅱ:immunization of adults.MMWR Recomm Rep,2006,55 (RR-16):1-33.

19 World Health Organization.Hepatitis B.[2010-12-9].http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo 2002_2.pdf

20 Lai CL,Ratziu V,Yuen MF,et al.Viral hepatitis B.Lancet,2003,362 (9401):2089-2094.

21 Liaw YF.Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment.Liver Int,2009,29 (Suppl 1):100-107.

22 Hui CK,Leung N,Yuen ST,et al;Hong Kong Liver Fibrosis Study Group.Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase.Hepatology,2007,46 (2):395-401.

23 McMahon BJ.The natural history of chronic hepatitis B virus infection.Hepatology,2009,49 (5 Suppl):S45-S55.

24 Liaw YF.Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion:implication in anti-hepatitis B virus therapy.J Gastroenterol Hepatol,2003,18 (3):246-252.

25 Chu CM,Hung SJ,Lin J,et al.Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels.Am J Med,2004,116 (12):829-834.

26 Fattovich G,Brollo L,Alberti A,et al.Long-term followup of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B.Hepatology,1988,8 (6):1651-1654.

27 Brunetto MR,Oliveri F,Rocca G,et al.Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen.Hepatology,1989,10 (2):198-202.

28 Di Marco V,Lo Iacono O,Cammà C,et al.The long-term course of chronic hepatitis B.Hepatology,1999,30 (1):257-264.

29 Chu CM,Liaw YF.Hepatitis B virus-related cirrhosis:natural history and treatment.Semin Liver Dis,2006,26(2):142-152.

30 Chen YC,Chu CM,Yeh CT,et al.Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B:a long-term follow-up study.Hepatol Int,2007,1 (1):267-273.

31 Hsu YS,Chien RN,Yeh CT,et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.Hepatology,2002,35 (6):1522-1527.

32 Chou YC,Yu MW,Wu CF,et al.Temporal relationship between hepatitis B virus enhancer Ⅱ/basal core promoter sequence variation and risk of hepatocellular carcinoma.Gut,2008,57 (1):91-97.

33 Chen CJ,Yang HI,Su J,et al;REVEAL-HBV Study Group.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA,2006,295 (1):65-73.

34 Yang HI,Lu SN,Liaw YF,et al;Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.N Engl J Med,2002,347 (3):168-174.

35 Iloeje UH,Yang HI,Su J,et al;Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-In HBV (the REVEAL-HBV) Study Group.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology,2006,130 (3):678-686.

36 Tai DI,Chen CH,Chang TT,et al.Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma:role of viral infection.J Gastroenterol Hepatol,2002,17 (6):682-689.

37 中国疾病预防控制中心.乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程(试行).2002.

38 夏围良,龚健,王继杰,等.重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价.中华流行病学杂志,2003,24 (5):362-365.

39 邢玉兰,龚晓红,周绍莲,等.阻断围产期母婴传播最佳免疫方案的研究.中华实验和临床病毒学杂志,1990,4:485-488.

40 Center for Disease Prevention and Control.Breastfeeding.[2010-12-8].http://www.cdc.gov/breastfeeding/disease/hepatitis.htm

41 World Health Organization.Hepatitis B and breastfeeding.[2010-12-8].http://www.who.int/childadolescent_health/documents/pdfs/hepatitis_b_and_breastfeeding.pdf

42 Zanetti AR,Mariano A,Romanò L,et al;Study Group.Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster:an Italian multicentre study.Lancet,2005,366 (9494):1379-1384.

43 John TJ,Cooksley G;Steering Committee for the Prevention and Control of Infectious Diseases in Asia.Hepatitis B vaccine boosters:is there a clinical need in high endemicity populations? J Gastroenterol Hepatol,2005,20 (1):5-10.

44 U.S.Public Health Service.Updated U.S.public health service guidelines for the management of occupational exposures to HBV,HCV,and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.MMWR Recomm Rep,2001,50 (RR-11)：1-52.

45 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8 (6):324-329.

46 Pawlotsky JM,Dusheiko G,Hatzakis A,et al.Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice:recommendations for a standardized approach.Gastroenterology,2008,134 (2):405-415.

47 Shaheen AA,Wan AF,Myers RP.FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis:a systematic review of diagnostic test accuracy.Am J Gastroenterol,2007,102 (11):2589-2600.

48 Scott DR,Levy MT.Liver transient elastography(Fibroscan):a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis.Antivir Ther,2010,15 (1):1-11.

49 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009.Hepatology,2009,50 (3):661-662.

50 Lin SM,Yu ML,Lee CM,et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma.J Hepatol,2007,46 (1):45-52.

51 Manesis EK,Hadziyannis SJ.Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.Gastroenterology,2001,121 (1):101-109.

52 Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,et al;Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2005,352 (26):2682-2695.

53 Piratvisuth T,Lau G,Chao YC,et al.Sustained response to peginterferon alfa-2a (40 kD) with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatol Int,2008,2(1):102-110.

54 Chan HL,Leung NW,Hui AY,et al.A randomized,controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B:comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone.Ann Intern Med,2005,142 (4):240-250.

55 Flink HJ,van Zonneveld M,Hansen BE,et al;HBV 99-01 Study Group.Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B:HBsAg loss is associated with HBV genotype.Am J Gastroenterol,2006,101 (2):297-303.

56 Buster EH,Flink HJ,Cakaloglu Y,et al.Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b.Gastroenterology,2008,135 (2):459-467.

57 Marcellin P,Lau GK,Bonino F,et al;Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group.Peginterferon alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2004,351 (12):1206-1217.

58 Marcellin P,Bonino F,Lau GK,et al;Peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B Study Group.Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a.Gastroenterology,2009,136 (7):2169-2179.

59 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45 (2):507-539.

60 Keeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:an update.Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4 (8):936-962.

61 Fried MW,Piratvisuth T,Lau GK,et al.HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B.Hepatology,2008,47 (2):428-434.

62 Moucari R,Mackiewicz V,Lada O,et al.Early serum HBsAg drop:a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAgnegative patients.Hepatology,2009,49 (4):1151-1157.

63 Brunetto MR,Moriconi F,Bonino F,et al.Hepatitis B virus surface antigen levels:a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology,2009,49 (4):1141-1150.

64 Lok AS,Lai CL,Leung N,et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2003,125 (6):1714-1722.

65 Lai CL,Chien RN,Leung NW,et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.N Engl J Med,1998,339 (2):61-68.

66 Liaw YF,Leung NW,Chang TT,et al.Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.Gastroenterology,2000,119 (1):172-180.

67 Dienstag JL,Schiff ER,Wright TL,et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Engl J Med,1999,341 (17):1256-1263.

68 Chien RN,Liaw YF,Atkins M.Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B.Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group.Hepatology,1999,30 (3):770-774.

69 Dienstag JL,Goldin RD,Heathcote EJ,et al.Histological outcome during long-term lamivudine therapy.Gastroenterology,2003,124 (1):105-117.

70 Liaw YF,Sung JJ,Chow WC,et al;Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med,2004,351 (15):1521-1531.

71 Villeneuve JP,Condreay LD,Willems B,et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Hepatology,2000,31(1):207-210.

72 Perrillo RP,Wright T,Rakela J,et al;Lamivudine North American Transplant Group.A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B.Hepatology,2001,33 (2):424-432.73 Hann HW,Fontana RJ,Wright T,et al;United States Lamivudine Compassionate Use Study Group.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis.Liver Transpl,2003,9(1):49-56.

74 Jonas MM,Mizerski J,Badia IB,et al;International Pediatric Lamivudine Investigator Group.Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B.N Engl J Med,2002,346 (22):1706-1713.

75 Figlerowicz M,Kowala-Piaskowska A,Filipowicz M,et al.Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B.Hepatol Res,2005,31 (4):217-222.

76 姚光弼,崔振宇,姚集鲁,等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验.中华肝脏病杂志,2003,11 (2):103-108.

77 姚光弼,王宝恩,崔振宇,等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察.中华内科杂志,2003,42 (6):382-387.

78 曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52 周的多中心临床研究.中华传染病杂志,2005,23 (6):387-394.

79 Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al;Adefovir Dipivoxil 437 Study Group.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2003,348 (9):808-816.

80 Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.Hepatology,2008,48 (3):750-758.

81 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology,2006,131(6):1743-1751.

82 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2005,352 (26):2673-2681.

83 Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al;Adefovir Dipivoxil 438 Study Group.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2003,348 (9):800-807.

84 Lampertico P,Viganò M,Manenti E,et al.Low resistance to adefovir combined with lamivudine:a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients.Gastroenterology,2007,133 (5):1445-1451.

85 Rapti I,Dimou E,Mitsoula P,et al.Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45 (2):307-313.

86 Lampertico P,Viganò M,Manenti E,et al.Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.Hepatology,2005,42 (6):1414-1419.

87 Peters MG,Hann Hw H,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Gastroenterology,2004,126 (1):91-101.

88 Perrillo R,Hann HW,Mutimer D,et al.Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus.Gastroenterology,2004,126 (1):81-90.

89 Marzano A,Lampertico P,Mazzaferro V,et al.Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in carriers of lamivudine-resistant mutants.Liver Transpl,2005,11 (5):532-538.

90 张雅敏,朱志军,郑虹,等.阿德福韦在预防肝移植后乙肝复发中的应用.中华肝胆外科杂志,2006,12 (5):313-315.

91 Chang TT,Gish RG,de Man R,et al;BEHoLD AI463022 Study Group.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2006,354 (10):1001-1010.

92 Lai CL,Shouval D,Lok AS,et al;BEHoLD AI463027 Study Group.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2006,354 (10):1011-1020.

93 Gish RG,Lok AS,Chang TT,et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology,2007,133 (5):1437-1444.

94 Yokosuka O,Takaguchi K,Fujioka S,et al.Long-term use of entecavir in nucleoside-naïve Japanese patients with chronic hepatitis B infection.J Hepatol,2010,52(6):791-799.

95 Sherman M,Yurdaydin C,Sollano J,et al;AI463026 BEHoLD Study Group.Entecavir for treatment of lamivudine-refractory,HBeAg-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology,2006,130 (7):2039-2049.

96 姚光弼,计焱焱,任红,等.恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎一年的疗效.中华传染病杂志,2006,24 (6):385-389.

97 姚光弼,朱玫,王宇明,等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究.中华内科杂志,2006,45 (11):891-895.

98 Liaw YF,Gane E,Leung N,et al;GLOBE Study Group.2-Year GLOBE trial results:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2009,136 (2):486-495.

99 Lai CL,Gane E,Liaw YF,et al;Globe Study Group.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B.N Engl J Med,2007,357 (25):2576-2588.

100 Hou J,Yin YK,Xu D,et al.Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:Resultsat 1 year of a randomized,double-blind trial.Hepatology,2008,47 (2):447-454.

101 Zeuzem S,Gane E,Liaw YF,et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009,51 (1):11-20.

102 贾继东,侯金林,尹有宽,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨.中华肝脏病杂志,2007,15 (5):342-345.

103 Marcellin P,Heathcote EJ,Buti M,et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B.N Engl J Med,2008,359 (23):2442-2455.

104 Heathcote EJ,Marcellin P,Buti M,et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B.Gastroenterology,2011,140 (1):132-143.

105 Yuen MF,Fong DY,Wong DK,et al.Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response.Hepatology,2007,46 (6):1695-1703.

106 Keeffe EB,Zeuzem S,Koff RS,et al.Report of an international workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5 (8):890-897.

107 Chan HL,Tang JL,Tam W,et al.The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection:a meta-analysis.Aliment Pharmacol Ther,2001,15 (12):1899-1905.

108 Chien RN,Liaw YF,Chen TC,et al.Efficacy of thymosin alpha1 in patients with chronic hepatitis B:a randomized,controlled trial.Hepatology,1998,27 (5):1383-1387.

109 Hui CK,Cheung WW,Zhang HY,et al.Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAg-negative patients undergoing cytotoxic chemotherapy.Gastroenterology,2006,131 (1):59-68.

110 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14 (9):643-646.

111 Hung IF,Poon RT,Lai CL,et al.Recurrence of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection.Am J Gastroenterol,2008,103 (7):1663-1673.

112 Koda M,Nagahara T,Matono T,et al.Nucleotide analogs for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function.Intern Med,2009,48 (1):11-17.

113 Zhang FK,Liu DG,Jia JD.Antiviral therapy for hepatitis B in special populations.Antivir Ther,2010,15 (8):1067-1075.

114 Sokal EM,Kelly D,Wirth S,et al.The pharmacokinetics and safety of adefovir dipivoxil in children and adolescents with chronic hepatitis B virus infection.J Clin Pharmacol,2008,48 (4):512-517.