吉非替尼治疗58例晚期非小细胞肺癌的临床观察

靳凤娟 ，颜 敏 ，宋文华 ，张 军

（1.澳洋医院呼吸内科，江苏 张家港 215600；2.蚌埠医学院第二附属医院肿瘤外科，安徽 蚌埠 233040）

肺癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，随着我国社会经济的发展，其发病率和死亡率呈上升趋势。肺癌中大多数为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，化疗是最主要的治疗手段，但不良反应多，有效率低。近年来吉非替尼(Gefitinib)靶向治疗晚期NSCLC，获得了较好的疗效。现收集2006年7月～2008年12月间应用吉非替尼治疗58例晚期NSCLC患者的临床资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集我院及蚌埠医学院第二附属医院肿瘤外科2006年7月～2008年12月间收治的NSCLC患者58例，均经组织学、细胞学以及影像学检查证实为ⅢB～Ⅳ期。其中男性32例，女性26例，年龄35～82岁；吸烟史者20例，全是男性，不吸烟者38例；病理类型：腺癌35例，鳞癌23例。按照国际抗癌联盟肺癌TNM分期标准(1997年)，ⅢB期19例，Ⅳ期39例。未接受过放化疗的初治者8例(均为不能耐受或不愿接受化疗者)，化疗疗效不佳或复发者50例；卡氏评分(KPS)12～86分，平均40分。全组有呼吸道症状者56例；所有患者治疗前肝肾功能、血常规正常，均至少有一个可测量的病灶。

1.2 治疗方法

口服吉非替尼250 mg/次 ，1次/天，直到肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应为止。用药前及用药每一个月后均查血常规、血生化、心电图、腹部超声及肺CT等肿瘤病灶影像学检查进行一次客观疗效评价并按时随访，或出现新的症状及原有症状加重时，随时评价，最长随访24个月。

1.3 疗效评价

根据WHO实体肿瘤标准评价疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，总有效率(RR)为 CR+PR，总的疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD；症状及生存质量改善主要观察咳嗽、气短、胸闷、乏力、腹胀及KPS评分，同时观察中位生存期、疾病进展时间；毒性反应按照世界卫生组织 (WHO)抗癌药物毒性反应分为0～IV级。

1.4 统计分析

采用SPSS 11.0统计软件包，χ2检验比较各组间的疗效，生存率采用Kaplan-Meier方法计算，对生存期影响的单因素分析采用分层分析方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

全组58例NSCLC中CR 1例(1.72%,1/58)，PR 19 例(32.76%，19/58),SD 24 例(41.38%，24/58)，PD 14例 (24.14%,14/58)， 见表 1，RR为 34.48%,DCR为75.86%；其中腺癌的 RR为 42.86%(15/35)，鳞癌的RR为21.74%(5/23)；32例男性 NSCLC中RR为 25.00%(8/32)，DCR 为 65.63%(21/32)，26 例女性中 RR 为 42.31%(11/26)，DCR 为 84.62%(22/26)，见图1。χ2检验分析疗效与临床特征的关系显示，腺癌的有效率高于鳞癌(P=0.041)；女性的有效率高于男性 (P=0.022)；不吸烟者有效率高于吸烟者 (P=0.036)；接受过化疗和Ⅳ期患者有效率稍高，但无显著统计学差异(P＞0.05)；疾病控制(DCR)患者的症状改善率与疾病进展(PD)患者相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示症状改善率与疾病控制有关。

表1 NSCLC化疗效果

图1 不同类型、不同性别NSCLC化疗后RR、DCR比较

2.2 近期症状改善及生存质量改善

全组58例NSCLC患者中肿瘤相关临床症状缓解35例(60.34%，35/58)，主要表现为咳嗽、气促好转，胸闷、胸痛改善，乏力减轻和体力状态等改善，绝大多数出现在开始服药1月内。1例CR和17例PR的患者临床症状全部得到改善，24例SD患者中有22例症状明显改善，16例PD患者都无症状改善。

2.3 生存期及疾病进展时间

全部58例患者均获随访，随访时间1.6～24个月，至末次随访时，45例已死亡，均死于广泛远处转移或伴胸腔内肿瘤未控治的恶病质、胸腹水等，其中，新出现的远处转移包括脑转移6例，骨转移4例，远处淋巴结转移4例，肺内播散5例，2个或以上脏器转移4例；中位生存时间10.6个月(0.5～24个月)；中位肿瘤进展时间为6.2个月 (0～15个月)；患者中 1年生存率为 43.6%，2年生存率22.41%。

2.4 不良反应

全组病例中不良反应为I～Ⅱ级居多，无Ⅳ级不良反应发生。其中发生皮疹者39例 (67.24%,39/58)，主要分布在颜面部、颈部和胸部，多数患者涂药后好转，不影响继续服药，其中I度皮疹23例，占39.66%，Ⅱ度皮疹14例，占24.14%，Ⅲ度2例，占3.44%，无Ⅳ度皮疹；发生腹泻14例(24.14%，13/58)，均为轻度腹泻，予以对症处理后缓解；肝功能轻度损害2例(3.45%，2/58)，给予保肝治疗7天左右恢复正常后，继续服药；有1例(1.79%，1/56)出现轻度恶心、食欲下降等症状，经对症处理后好转；未出现肺纤维化改变、明显骨髓抑制及严重肝肾功能损害等因毒副作用严重而需停药者。

3 讨论

NSCLC患者早期无明显临床症状，临床确诊时往往已属晚期，多数一般状况差，对化疗的耐受性亦低，生存时间短。因此，晚期NSCLC患者治疗的主要目的是改善其生活质量和延长生存时间。晚期NSCLC的治疗多采用以铂类药物为基础，加用吉西他滨或其他化疗药物的两药或三药联合的一线治疗方案或含紫杉醇类的二线治疗方案，但由于联合化疗的不良反应多，大部分患者常常难以耐受而无法完成正规疗程，且有效率低，二线治疗失败后尚无疗效满意的三线治疗方案。目前采用联合化疗总有效率为30%～40%，完全缓解率仅为5%左右[1]，仅能使Ⅲ／Ⅳ期NSCLC死亡风险下降26%～32%[2]。近年来分子靶向药物吉非替尼已成为晚期NSCLC患者一种新的治疗手段，并取得了较好的临床效果。国外的最新研究[3]结果显示与一线化疗方案相比，吉非替尼客观有效率高，毒性低。

吉非替尼是一种选择性的表皮生长因子受体(EGFR)--蛋白酪氨酸激酶抑制剂，它能竞争性结合于细胞表面的EGFR特定催化区域的结合位点上，从而截断细胞信号传递至细胞内，遏制细胞异常增生和转移，起到抗肿瘤作用[4]，也有研究显示[5]吉非替尼能抑制表皮生长因子受体的自磷酸化作用，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤的生长与进展。

吉非替尼是一种特异性很高的抗肿瘤靶向治疗药物，相对于传统的放化疗引起的细胞毒作用和凋亡效应具有很大的优势和广阔的应用前景。目前吉非替尼主要用于曾接受过放、化疗的晚期肺癌的二线治疗，或不能耐受放化疗的晚期肺癌的一线治疗。国内研究证实对既往化疗失败的国人局部晚期或转移性NSCLC患者有较好的疗效和安全性[6]，顾爱琴等人研究报告非替尼治疗125例晚期NSCLC患者总有效率为35.2%，疾病控制率为77.6%，1年生存率为40.5%[7]。在本组58例可评价疗效的患者中，RR为34.48%,DCR为75.86%；1年生存率为43.6%，肿瘤相关临床症状缓解率为60.34%，主要表现为咳嗽、气促好转，胸闷、胸痛改善，乏力减轻和体力状态改善。该数据与国内研究相似，但高于国外文献报道，分析可能与本组样本量含量小，腺癌患者的比例高以及未考虑已接受过化疗、组间病例不均衡有关。但也有研究表明EGFR基因酪氨酸激酶域点突变的患者应用吉非替尼，疗效明显提高，而亚裔、腺癌、女性、不吸烟患者中EGFR基因酪氨酸激酶决定域的突变率高于西方人、非腺癌和吸烟患者[8-9]；所以亚洲患者的疗效显著高于欧洲白人。近年来也有吉非替尼联合吉西他宾+顺铂或联合紫杉醇+卡铂与吉非替尼单药治疗相比的研究，结果显示其不能提高疗效[10]，但对此有争议，还需进一步的研究。

另外，本研究同时表明吉非替尼不良反应较轻微,绝大多数为I～Ⅱ级，患者耐受性良好。本组患者的不良反应主要是皮疹(67.24%)、腹泻(24.14%)和肝功能轻度损害(3.45%)与文献报道[2]相似，未出现明显骨髓抑制、严重肝肾功能损害及肺间质纤维化等，一般不需要特殊处理，这表明吉非替尼毒副反应较小，安全性好。虽然吉非替尼治疗有效，但一般口服6～12个月后可能会出现继发耐药，有研究[11,12]显示可能与EGFR第20个外显子T790M和G796A基因突变有关。

综上所述，吉非替尼是治疗晚期非小细胞肺癌的有效靶向药物，疗效满意，毒副反应较小，安全可靠，患者耐受性好，可提高患者的生活质量，延长患者的生存时间。

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