3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成研究

刘 健，匡滨海，隋双明，王令东，闫玉刚，李少华

（1.南昌大学，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮肤病专科医院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成研究

刘 健1，匡滨海1，隋双明2，王令东1，闫玉刚1，李少华*

（1.南昌大学，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮肤病专科医院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫酰胺（chlorantraniliprole）的关键中间体。以2，3-二氯吡啶为原料通过肼基取代、马来酸二乙酯环合、对甲基苯磺酰氯酯化、溴化氢溴化、浓硫酸氧化脱氢以及水解6步反应制得3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸。反应原料易得，条件温和，产率较高，成本较低，是一条经济合理可行的工业化生产路线。

2，3-二氯吡啶；3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸；氯虫酰胺

无脊椎动物会导致农作物严重减产，在高效农业中的危害巨大，如何生产一种高效、低毒、价格低廉以及对环境安全的农药迫在眉睫[1]。氯虫酰胺是杜邦公司于 2000年发现并开发的新型邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂[2]，是一类高效、低毒和作用机制独特的新型鱼尼丁受体杀虫剂，而3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成氯虫酰胺关键中间体[3]。氯虫酰胺主要作用机制是诱导昆虫鱼尼丁受体的活化、使内源钙离子库的释放[4]，有广谱、残效期长、毒性低、与环境友好等优点，对鳞翅目害虫有特效[5-7]。目前氯虫酰胺市场前景看好，且在国内尚无大规模生产，因此研究其中间体3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成，寻求一条经济合理、简单可行的工艺路线非常有必要。

1 合成路线选择

根据文献[8-14]记载，目标化合物 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸合成路线有多条（如图1和图2）所示。

通过比较各条合成路线，图1中主要集中在由B合成D的选择上。直接合成时，虽然合成路线较为简单，产率较高，但是合成上以三溴氧磷作为溴化剂，对B进行溴化，收率95.8%，但是三溴氧磷剧毒且价格昂贵，并且国内尚未大规模生产，生产成本较高，因此工业化前景不理想；采用先先氯化再溴化合成 D时，该路线粗收率 93%,但是需要用硅藻土助滤剂过滤分离，用硫酸镁、活性炭以及硅胶进行除杂，后处理复杂，也不宜工业化；图2所示的反应条件苛刻，反应过程复杂，工业化要求较高，生产成本太高，不利于工业化生产；所以综合来看在 D的合成上采用先经过对甲基苯磺酰氯酯化、再用溴化氢溴化两步反应，并且对甲基苯磺酰氯国内已经大规模生产并且价廉，后处理简单且收率较高。因此，用本条合成路线合成化合物F无疑是一种较好的工业化路线。

图1 化合物F合成路线1Fig.1 The synthesis route 1 of compound F

图2 化合物F合成路线2Fig.2 The synthesis route 2 of compound F

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

1H NMR用Brücker Am-300型核磁共振仪测定(TMS为内标)；称量天平采用上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂的上平牌JY4001型(精密度0.1 g)；郑州长城科工贸有限公司生产的DF-101S型集热式磁力搅拌器；上海亚荣生化仪器厂生产的RE52型旋转蒸发仪；浙江黄岩求精真空泵厂生产的SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵等。

2，3-二氯吡啶，马来酸二乙酯，对甲基苯磺酰氯，溴化氢，浓盐酸，浓硫酸等，其他试剂均为市售CP或AR。

2.2 反应步骤

2.2.1 3-氯-2-肼基吡啶的合成（A）

80%的水合肼125 mL室温下加入到含2，3-二氯吡啶73.5 g（0.5 mol）和95%乙醇300 mL的混合液中，搅拌回流30 h，放置，有大量白色结晶析出，过滤，干燥称重得白色固体67.3 g，熔点：165～168℃，产率94.4%。

2.2.2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成（B）

无水乙醇180 mL与4.8 g金属钠制成醇钠，然后在回流状态下加入A 26.8 g及马来酸二乙酯36.0 mL（5 min内加入），回流反应1 h，后降温，降至65 ℃时加入冰醋酸15 mL，有沉淀析出，加入80 mL水将其溶解，搅拌降至室温，放置，结晶析出，称重得淡黄色固体27.8 g，熔点：132～134 ℃，产率56%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：10.15(s，1H，NH)，8.27~8.28(dd，1H，Py-6-H)，7.92~7.94(dd，1H，Py-4-H)，7.19~7.21(dd，1H，Py-5-H)，4.87~4.89(d，1H，CH)，2.88~2.93(q，1H，CH2-H)，2.36~2.39(d，1H，CH2-H)，3.73(s，3H，CH3)。

2.2.3 1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氢-3-[[（4-甲苯基）磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(C)的合成

500 mL三口瓶中加入 B(21.7 g)、对甲基苯磺酰氯17 g以及200 mL三氯甲烷，冰浴下搅拌，缓慢滴加三乙胺10.0 g，升至室温继续反应3 h，完毕后，用400 mL水洗2次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉部分溶剂，残留物导入含有40 mL石油醚和80 mL乙酸乙酯的混合溶剂中，加热回流1 h，置于冰箱中过夜，析出淡黄色固体30.1 g，收率91.8%，熔点：101～103 ℃。

2.2.4 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（D）

500 mL三口瓶中加入C(27.6 g)、三氯甲烷300 mL以及4.5 g冰醋酸，冰浴搅拌下通入14.6 g（0.18 mol）溴化氢，完毕后升至室温搅拌2 h，通氮气赶走多余的溴化氢，控温在0 ℃条件下缓慢滴加氨水（25%～28%）30 mL，中和反应液至pH为中性后，用400 mL水洗3次，无水硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂，得琥珀色油状物，放置，油状物变为固体，称重为19.9 g，收率99.1%，熔点：62～64 ℃。1H NM R(300 M H z，CDCl3)δ：8.07~8.09(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.65~7.68(dd，1 H，Pyridin-4-H)，6.8 5~6.8 9(dd，1 H，Pyridin-5-H)，5.25~5.32(q，1H,CH)，3.20~3.49(q，1H，CH2-H)，3.39~3.49(q，1H，CH2-H)，3.72(s，3H，CH3)。

2.2.5 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（E）

D(20 g)，无水乙腈150 mL和98%浓硫酸10 mL置于反应瓶中，搅拌5 min后，用过二硫酸钾24 g处理，反应混合物回流反应 5 h，降温，等内温降至 60 ℃时，过滤分出白色沉淀。滤饼用乙腈（2×25 mL）洗涤。滤液通过旋转蒸发仪浓缩至 100 mL。取500 mL反应瓶1个，加入200 mL水，在搅拌条件下缓慢加入浓缩的反应液，出现橙黄色沉淀，过滤，顺次用20%乙腈50 mL及水40 mL洗涤，得19.5 g，熔点：115～116 ℃，产率97%。

2.2.6 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成（F）

E(13 g)，甲醇45 mL，水30 mL置于反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠颗粒1.8 g，室温搅拌1.5 h，所有起始物质都溶解，搅拌完成后将反应液浓缩至40 mL，然后用水90 mL稀释。反应液用乙醚50 mL萃取，水层转移至锥形瓶中，搅拌下用浓盐酸逐滴处理至酸性，有沉淀析出，得棕色粉末10.3 g，熔点：194～198 ℃，产率 86.6%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：8.49~8.50(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.90~7.93(dd，1H，Pyridin-4-H)，7.43~7.47(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.08(s，1H，Pyrazole)。

3 结果与讨论

通过对各条路线的对比可以看出，笔者所选择的是一条最为经济适用的合成路线，这条路线的亮点在于 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（D）的合成上。由于 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯（B）中酮式（内酰亚胺）为主要构型，并且羟基活性较小，因此，在醇卤置换反应中[15]应用氢溴酸、含磷溴化物、含硫溴化物和溴硅烷类[4]均不能在 B的溴置换中获得理想的结果。采用活性更高的五溴化磷和三溴氧磷，反应条件要求较高，并且后处理复杂，不利于工业化生产。所以为避免醇羟基在直接溴代时发生副反应，可先将醇羟基转化成磺酸酯[16]，磺酸根负离子为弱碱，是一个很好的离去基团，很容易与溴化氢发生SN2亲核取代反应。同时，笔者在参照文献的基础上，通过实验摸索，确定了反应的最佳条件，n（B）/ n （对甲基苯磺酰氯）/ n （三乙胺）=1︰1.1︰1.2,反应中用三氯甲烷而不用二氯甲烷更有利于工业回收。

在合成B的过程中笔者也通过实验确定了反应的最佳条件，物料配比等，在该步反应中，通过一次次的摸索实验，确定最佳物料配比为n （3-氯-2-肼基吡啶）/ n （乙醇钠）/ n （马来酸二乙酯）=1︰1.1︰1.1。

4 结 论

比较了文献报道的几条合成3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成路线，笔者选择了以 2，3-二氯吡啶为原料，通过六步反应来合成目标化合物，通过在实践中不断摸索，对反应条件、试剂和时间进行了一定的改进，使得反应更加简单可行，反应条件更加温和，总收率相对较高，生产成本较低，笔者认为是一条最为优化的工业化生产路线。

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Synthesis of 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic Acid

LIU Jian1，KUANG Bin-hai1，SUI Shuang-ming2，WANG Ling-dong1，YAN Yu-gang1，LI Shao-hua*
(1. Nanchang University, Jiangxi Nanchang 330006，China；2. Jiangxi Provincial Hospital for Skin Diseases, Jiangxi Nanchang 330001，China）

3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic acid is an important intermediate of a new insecticide chlorantraniliprole.Taking 2，3-dichloropyridine as raw material，3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyra-zole-5- carboxylic acid was synthesized via hydrazino- substitution, diethyl maleate-cyclization, pyrazolidinecarboxylate-esterification, bromide hydrogen-bromination, concentrated sulfuric acid oxidative dehydrogenation and hydrolysis.The results show that the raw material of this reaction is easily acquired, reaction condition is mild and yield is higher with lower cost, this is a promising industrialization route.

2,3-dichloropyridine; 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid; Chlorantraniliprole

TQ 460.6

A

1671-0460（2011）01-0011-03

CNKI:21-1457/TQ.20101222.1604.000 网络出版时间： 2010-12-22 16:04

http://www.cnki.net/kcms/detail/21.1457.TQ.20101222.1604.000.html

2010-11-08

刘 健（1985-），男，山东安丘人，南昌大学药物化学专业在读硕士研究生，研究方向：药物合成。E-mail：liujian339338@163.com。

李少华（1953-），男，教授，博士，研究方向：药物合成。E-mail：lishaohua0131@yahoo.com.cn。