Survivin在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变中的表达及临床意义

王瑛坚,李 胜,王立岩*

(1.吉林大学中日联谊医院妇产科,吉林长春 130033;2.北京市房山区妇幼保健院）

宫颈癌的发生是多基因损伤的复杂过程,它的发生、发展与癌基因激活、抑癌基因的突变和抗凋亡基因过表达有密切的关系,Survivin是细胞凋亡抑制基因,其在宫颈癌组织中的再激活和异常表达,可能与宫颈癌的发生、发展有密切的关系,其在治疗方面有着广泛的应用前景。

1 资料与方法

1.1 资料来源选择2005年3月至2008年3月在吉林大学第三临床医学院门诊及住院患者的宫颈组织蜡块,共130例。分 3组:(1）正常对照组22例。(2）宫颈上皮内瘤变组(CIN）44例,其中CINⅠ-Ⅱ21例,CINⅢ23例。(3）宫颈癌组64例,其中鳞癌56例,腺癌8例。所有宫颈癌组织标本根据2000年FIGO分期,Ⅰ期28例,Ⅱ期 36例,均行广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清除术。病理分级:低分化34例,中高分化30例。以上3组年龄比较差异无显著性。

1.2 方法3组宫颈组织蜡块分别作HE染色,Survivin免疫组织化学染色,用已知阳性的乳腺癌标本作Survivin阳性对照,以PBS代替一抗作阴性对照,所有切片均经病理学专家盲法认定。结果判定:采用免疫组织化学S-P法检测,均设阴性及阳性对照,观察阳性反应采用双盲法。Survivin免疫组织化学染色主要以组织浆中出现棕黄色为其阳性判定标准。根据阳性细胞所占百分比分为:阴性(-）:阳性细胞数＜1%;弱阳性(+）:阳性细胞数1-10%;中度阳性(++）:阳性细胞数11-50%;强阳性(+++）:阳性细胞数＞51%。

1.3 统计学方法采用χ2检验,所有数据统计均在SPSS11.5软件上进行。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 正常宫颈,CIN及宫颈癌组织中的Survivin的表达(详见表1） 正常宫颈组:22例标本中Survivin的阳性率为0%;CIN组:21例CINⅠ-Ⅱ组织中,6例Survivin阳性,阳性表达率28.6%,23例CINⅢ组织中有14例Survivin阳性,阳性表达率60.9%;宫颈癌组:64例宫颈癌组织中,55例Survivin阳性,阳性表达率85.9%。CINⅠ-Ⅱ级组中,Survivin的阳性表达率明显高于正常宫颈组,两组比较有显著性差异,(χ2=5.12,P＜0.05）,CINⅢ组中Survivin的阳性表达率显著高于CINⅠ-Ⅱ级组,两组比较有显著性差异,(χ2=4.62,P＜0.05）,宫颈癌组中Survivin的阳性表达率显著高于CINⅢ组,两组比较有显著性差异,(χ2=5.04,P＜0.05）。

表1 Survivin在正常宫颈、CIN、宫颈癌组织中的表达

2.2 Survivin阳性表达与宫颈癌临床病理特征的关系(详见表2） Survivin在宫颈癌组织中的阳性表达与宫颈癌的病理类型无关(χ2=0.17,P＞0.05）;随病理组织学分化程度的降低,逐渐升高(χ2=5.59,P＜0.05）;随着宫颈癌的临床分期递增,阳性表达率就越高(χ2=6.67,P＜0.05）;Survivin在宫颈组织中的阳性表达率伴有淋巴结转移组较不伴有淋巴结转移组的更高(χ2=7.27,P＜0.05）。

表2 Survivin的阳性表达与宫颈癌临床病理特征的关系

3 讨论

Survivin是迄今发现最强的凋亡抑制基因,参与肿瘤血管形成,细胞因子通过细胞内生长信号传导可以调节Survivin的表达而发挥它们的凋亡作用[1],基因全长15Kb,位于17q25,编码142个氨基酸的蛋白,表达于细胞周期的G2/M。Survivin蛋白具有抑制凋亡和参与细胞周期调控的作用,其抑制凋亡的机制,目前有多种解释[2,3]:一种为Caspase途径:Tamm等研究表明,Caspase级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制,它可直接作用于或通过P21间接抑制 Caspase,阻止细胞凋亡。另一种非Caspase途径:通过与核因子KB的相互调控,对促凋亡激酶的抑制或者与丝氨酸/苏氨酸激酶受体的相互作用抑制凋亡。大量研究表明,Survivin在多种恶性肿瘤中高表达,参与肿瘤的发生,发展及预后[4-6]。

3.1 Survivin与CIN及宫颈癌发生,发展的关系Survivin在组织表达上具有非常明显的细胞选择性,通常只表达于胚胎和发育的胎儿组织,除胸腺、睾丸外几乎在正常组织中不表达。本研究结果也证实,正常宫颈组织中无Survivin的阳性表达。CIN是一组与宫颈癌相关密切的癌前病变,从CIN发展为浸润癌,是一个由量变到质变的连续发展过程[5]。本研究结果显示,正常宫颈上皮中均未见Survivin的表达,而CINI-CINII组织中Survivin阳性表达率为28.6%,CINⅢ组织中Survivin阳性表达率为60.9%,CINⅠ-Ⅱ组与正常宫颈组及CINⅢ组与CINⅠ-CINⅡ组比较差异有显著性。由于宫颈癌有较长的癌前病变阶段,认为监测宫颈上皮内瘤样病变组织中Survivin可作为预测宫颈癌前病变是否进展的一项指标。

Survivin蛋白是肿瘤细胞生存和增殖的重要因子,与肿瘤细胞生长失控,肿瘤发生,发展以及肿瘤最终形成关系密切[6]。本研究结果显示:宫颈癌组织中Survivin阳性表达率为85.9%,表明Survivin的阳性表达率随宫颈癌的进展逐渐升高。且3组Survivin的阳性表达率均明显高于正常宫颈组织。Survivin是迄今发现最强的凋亡抑制基因,有望通过减少Survivin的表达而促进肿瘤细胞凋亡,抑制其增殖,有利于恢复细胞增殖与凋亡之间的动态平衡。

3.2 Survivin的阳性表达与宫颈癌临床病理特征的关系 Survivin作为凋亡抑制基因与宫颈癌的侵袭转移有关。本研究发现,宫颈癌组织中Survivin的阳性表达率随着宫颈癌的分期的增加,病理分化程度降低而升高,伴有淋巴结转移的宫颈癌组织中Survivin的阳性表达率明显增高。Survivin在不同病理类型的宫颈癌组织中的阳性表达率无显著差异。这与文献报道的结果基本一致[5,7]。这说明Survivin的阳性表达率越高,宫颈癌的恶性程度越高,其异型性,侵袭性越强,预后越差。随着宫颈癌的发展,宫颈癌组织侵袭的范围越大,Survivin的表达持续增强,凋亡抑制作用不断增强,促进肿瘤细胞的无限制增生。这表明,Survivin的表达不仅与宫颈癌的发生、发展密切相关,且有望成为检测其预后的有效指标。

总之,Survivin作为具有肿瘤特异性的凋亡抑制基因,在子宫颈组织从癌前病变到癌的演变过程中,对宫颈癌恶性程度及预后的判定中扮演了重要的角色。

[1]ShinjyoT.,KurosawaH.,MiyagiJ.-I.,etal.Ras-mediated up-regulation of survivin expression in cytokine-dependent murine pro-B lymphocytic cells[J].Tohoku Journal of Experimental Medicine,2008,216:25.

[2]AndersenMH,Svane IM,Becker JC,et al.The universal character of the tumor associated antigen survivin[J].Clin Cancer Res,2007,13(20）:5991.

[3]Nikolovska Coleska I,Mesgher JL,et al.Interaction of a cyclic,bivalent smac mimetic with the X linked inhibitor of apoptosis protein[J].Biochemistry,2008,47(37）:9811.

[4]Atlasi Y,Mowla SJ,Ziaee SA.Differential expression of survivin and its splice variants,survivin DeltaEx3 and survivin-2B,in bladder cancer[J].Cancer Detect Prev,2009,32(4）:308.

[5]Li YH,Hu CF,Shao Q,et al.Elevated expressions of suivivin in advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Transl Med,2008,6:1.

[6]Wang TT,QianXP,Liu BR.Survivin potential role in diagnoosis,prognosis and targeted therapy of gastric cancer[J].World JGastroenterol,2007,13(20）:2784.

[7]Preuss SF,Weinell A,MolitorM,et al.Nuclear survivin expression is associatedwith HPV-independent carcinogenesis and is an indicator of poor prognosis in oropharyngeal cancer[J].Br J Cancer,2008,98(3）:627.

[8]Bache M,Holzapfel D,Kappler M,et al.Survivin protein expression and hypoxia in advanced cervical carcinoma of patiens treated by radiotherapy[J].Gynecol Oncol,2007,104:139.

[9]Howell-Jones R,Bailey A,Beddows S,et al.Multi-site study of HPV typespecific prevalence in women with cervical cancer,intraepithelial neoplasia and norma cytology,in England[J].Br J Cancer,2010,103(6）:928.