他汀类药物的抗炎作用研究进展

钱争

他汀类药物 (statins)调脂作用机制:通过竞争性抑制内源性胆固醇合成过程中的限速酶-三羟基-三甲基-戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA)，抑制细胞内羟甲戊酸代谢途径，使体内胆固醇的生物合成减少，同时反馈性刺激肝细胞合成LDL受体，导致血液VLDL和LDL合成减少，同时三酰甘油水平也有下降，轻度升高HDL［1］。

脂质沉积、脂质代谢异常、冠状动脉内易损粥样斑块破裂、继发血栓形成是冠心病以及急性冠脉综合征发生的主要机制，所以他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物，它能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)及提高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)［2］。

5 个大规模随机临床调脂药物试验 (4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)证实，确诊冠心病的患者及ACS患者可以从他汀类药物治疗中明显获益。这5个服用他汀类调脂药物、用随机双盲安慰剂对照法进行的一系列长期的冠心病一级或二级预防研究，取得了大致相似的结果。共同证实调整血脂水平，尤其是LDL-C降低30%以上，可使冠心病的发病率及病死率明显下降。

大量临床研究已经证实，他汀类药物对于冠心病患者可以明显降低其致命性以及非致命性心肌梗死的危险，甚至在那些低血脂水平的患者也具有相似的益处。这些不能用完全降低低密度脂蛋白水平来解释［3］，这可能还要得益于他汀类药物的非调脂作用如改善受损的动脉内皮功能，抑制炎症反应，稳定粥样斑块等。

目前研究他汀类药物的非调脂作用的可能机制有以下几方面:(1)改善血管内皮功能:主要是通过激活血管内皮一氧化氮合酶 (NOS)的活性，使血管释放内皮舒张因子NO增多，同时减少血管收缩因子血管内皮素-1(ET-1)的合成。(2)抑制炎症反应:通过降低LDL-C来降低动脉局部炎症，从而降低CRP水平，或通过影响白介素-6来间接降低CRP水平，进而减少动脉硬化的发生发展。 (3)稳定粥样斑块:降低LDL-C水平，缩小脂栓，同时降低巨噬细胞活性，减少斑块表面张力，稳定斑块表面的纤维帽，防止斑块破裂。基于以上的作用机制，他汀类药物可改善血管内皮功能，降低心血管事件发生率［4］。目前他汀类药物已成为冠心病治疗的基石，他汀类药物的使用是冠心病治疗的一个里程碑式的进展，然而同其他药物一样，他汀类药物也有各种不良反应。

他汀类药物用药期间少数患者呵出现恶心、呕吐、食欲减退、腹胀等消化系统症状，症状多与用药剂量有关，多为轻度，药物减量或停药后，消化道症状可减轻或消失。

他汀类药物最严重的不良反应主要是肝脏和肌肉的损害。他汀类药物主要通过肝脏细胞CYP4503A4代谢，可导致剂量依赖性、无症状的转氨酶升高，可产生肝毒性。其发生率为1%，多发生在开始用药后的3个月内。如服药后有肝酶升高应查找原因，未达正常上限的3倍不需要立即停药，但要在近期复查肝功能，并服用保肝药物。如果持续升高大于正常上限的3倍应停药，停药后肝功能损害尚可逆。

他汀类药物治疗期间可能引起的肌病中最常见的为横纹肌溶解，指肌肉疼痛或肌无力，其肌酸激酶 (CK)正常。严重的不良反应是肌炎，定义为肌肉疼痛、无力，以四肢近端肌肉明显，伴CK升高，若血清CK＞10倍以上，则表明发生了横纹肌溶解症。单一使用他汀类药物.肌病发生率通常低于0.4%。横纹肌溶解症发生率更低［5］。上述不良反应多发生于老年、服药剂量过大或与吉非贝齐合用的情况下。肌肉症状不能耐受者无论CK水平如何，均应停用他汀类药物。CK增高但无肌无力症状者可进行临床观察。但CK＞5倍以上应停用他汀类药物，及时停药后肌病还是可以逆转的。

他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及二级预防，并且疗效显著［6］，已经为临床试验证实，在医学界达成共识。在其他多个方面亦显示出良好的应用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广泛接受。在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药，同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。

1 Dabek J，Kulach A，Gasior Z.The role of nmtrixmetalloproteinases in acutecoronary syndromes［J］.Eur J Intern Med，2007，18(6):463-466.

2 Sehayek E，Butbul E，Avner R，et al.Enhanced cellularmetabolism of very low density lipoprotein by simvastatin:a novelmechanism of action of HNG-CoA reductase inhibitors ［J］.Eur JClin Invest，1994，24:173-178.

3 Thompson GR，Hollyer J，Waters DD.Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease ［J］.Curr Opin Lipidol，1995，6:386-388.

4 Ito MK，Talbert RL，Tsimikas S.Statin-associated pleiotropy:possi-ble benefical efects beyond cholesterol reduction ［J］.Pharmacotherapy，2006，26(7 pt2):S85-S97.

5 Ratjen F，Doring G.Cystic fibrosis ［J］.Lancet，2003，361(9358):681-689.

6 吴琳，刘新叶.不同剂量他汀类药物对冠心病二期预防疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2009，17(8):699.