脑钠肽在心血管疾病中的应用进展

叶涛

自De Bold等于1981年在鼠的心肌细胞提取物中发现A－型钠尿肽 (ANP)后，1988年Sudoh首次报道了脑型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，1990年首次报道了的C型利钠肽 (C type natriuretic peptide，CNP)。Maisel等报道从绿色树眼镜蛇毒液中分离树眼镜蛇属利钠肽 (DNP)。现今这些肽类激素已广泛应用于心血管疾病的诊断与治疗中。其中BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，成为心血管领域研究热点。本研究主要就BNP在心血管疾病诊断及治疗中的应用做一综述。

1 BNP的生物学特性及检测

BNP是由心室分泌的一种含有32个氨基酸的多肽，随室壁张力的增加而分泌增多。BNP与钠尿肽家族的其他成员有一个共同的结构特征:由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成环状结构。此结构在不同钠尿肽之间具有高度同源性，对受体识别和生物学功能必不可少。BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中心脏含量最高。心脏内的BNP主要贮存于右心房，含量为左心房的3倍多，心房浓度约为心室的100倍。但心房分泌的BNP的能力与含量并不相当。动物实验中去除心房的小鼠心脏分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%，表明BNP主要由心室分泌［1－2］。

BNP通过与BNP受体 (NPR)结合发挥生物学作用。目前已发现3型跨膜NPR:A型、B型和C型。ANP和BNP均有两条灭活途经，即可通过与利钠肽清除受体 (NPR－C)结合灭活，又可通过中性肽链内切酶 (NEP)降解清除。

BNP的生物学作用:维持动脉、静脉血管扩张与收缩状态的平衡，调节血管张力，降低血压，增加心脏指数，降低心室舒张末期压力，改善左室重构，促进排钠性利尿，抑制交感神经系统 (SNS)和肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)。

BNP的影响因素:BNP浓度变化受到性别、年龄、心率等很多因素的影响。活动可以导致血BNP浓度上升，而且在1天中血液浓度也会有波动。血容量增加、BNP分泌增加或清除下降均可引起血浆BNP浓度升高;药物是影响血浆BNP浓度的重要因素，中性内肽酶抑制剂和血管肽酶抑制剂可减少血浆BNP的清除，从而增加循环中BNP水平，而β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可降低BNP浓度［3］。

BNP的测定方法主要有:放射免疫法 (RIA)、免疫放射测量法 (RMA)、电化学发光法 (ECLA)、快速免疫荧光法和酶联免疫吸附试验法 (ELISA)。

2 BNP在心力衰竭中的应用

2.1 BNP对心功能的评估和预测价值及与急性呼吸困难的鉴别 BNP主要由左室心肌细胞合成分泌，进入小静脉回流至室间隔静脉，再通过冠状窦进入循环，其分泌主要由左室壁张力进行调节。外周血BNP水平可反映心室分泌率及左室功能障碍程度。研究发现，慢性心力衰竭患者血清BNP明显升高，且其水平与心力衰竭的分级呈正相关，即心功能越高，血中BNP水平越高，且与左室射血分数、左室短轴缩短率呈负相关，与左室舒张末内径呈正相关［4－5］。BNP作为新的心脏标志物，可以为心功能的分级提供参考依据;同时也是评测心力衰竭预后，危险分层以及心功能恶化的一个非常有效的预测指标［6］。欧洲心脏病协会 (ESC)、美国心脏病学会和美国心脏协会Bo(ACC/AHA)均于2005年将BNP列入《成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南》，作为惟一一项诊断心力衰竭的血清标志物。一般说来，BNP的测定是用来诊断心力衰竭，但近来的研究表明在无心力衰竭人群中有预后价值，特别是Wang等［7］的心脏研究中报道在无心力衰竭的一般人群中做前瞻性调查，在平均5.2年的追踪观察中，发现BNP水平升高明显增加死亡、心力衰竭、心房纤颤、卒中或者短暂性脑缺血发作及第一次脑血管事件的危险。这些增加的危险仅仅同轻度升高的BNP水平 (＞20pg/ml)相关。甚至在所有的其他变量包括已知的心血管危险因素得到控制，升高的BNP水平仍导致危险的增加。另外，Albertini等［8］在BNP对无症状2型糖尿病患者左心室功能的评估研究中发现:BNP可以用来预先检测无症状2型糖尿病患者左心室功能障碍，并可能揭示2型糖尿病的血管重塑。

在急诊的ICU病人当中，往往很难区分是肺部原因还是心脏原因引起的呼吸困难。一个错误的诊断可能会导致加重病人的病情或是病死率，尤其是进行不恰当的治疗。呼吸困难的病人释放的拟交感神经胺类能够促使病人心绞痛或心律不齐的发生，因而使得与心力衰竭病人产生的症状难以区分。McCullough等［9］在7个临床研究中心针对在急诊就诊均经2名医生诊断的1586名急性呼吸困难患者和1538名心力衰竭患者检测血浆BNP水平，在最后确诊为心力衰竭的病人中，BNP水平明显高于确诊为肺部疾病者。如果将BNP阈值定为100pg/ml，那么这项检查鉴别心力衰竭和肺部疾病的敏感性为90%，特异性为73%。当确诊心力衰竭或非心力衰竭患者时，将BNP水平增加到诊断指标中，会使诊断的准确性从74%提高到81%。多变量分析显示BNP测定提高了体检、放射学和实验室检查的诊断能力，并能够提供其他检查所不能替代的重要信息。

2.2 BNP与心力衰竭的治疗 心力衰竭发生发展的主要原因是神经内分泌系统如肾素－血管紧张素、醛固酮、交感神经系统及内皮素等缩血管－抗利钠系统的激活。利钠系统的激活(如BNP)是机体的良性代偿以对抗前者。但在心力衰竭状态下，血BNP浓度异常升高，却不能充分发挥生理作用而不能使机体代偿逐渐趋于平衡。其原因是心力衰竭时，机体利钠系统受体下调 (NPR－A，NPR－B)及其清除受体 (NPR－C)上调，从而使机体存在严重的利钠肽抵抗致其效应严重减弱［10］。因给予外源性BNP或通过抑制中性内肽酶的降解而增加内源性BNP浓度成为成功治疗心力衰竭的有效方法。基因重组人BNP即是在此基础上首先在美国研制成功。2001年8月，经美国食品药品管理局 (Food Grug Administration，FDA)批准，由SCIOS公司生产的人基因重组型BNP(recombined human BNP，rh－BNP)正式进入临床，这是FDA 10年来惟一批准的治疗急性失代偿性心力衰竭的注射用药物。其临床疗效、耐受性均明显优于硝酸甘油、磷酸二醋酶抑制剂 (米力农)、多巴酚丁胺等传统抗心力衰竭药物。

3 BNP在其他心血管疾病中的应用

3.1 BNP与急性冠脉综合征 (ACS) ACS是常见急症。早期、快速、准确的诊断以及预后评估对于指导临床医生采取合理的治疗措施有重要意义。研究表明，在急性心肌梗死(AMI)后1h血浆BNP水平升至正常时的60倍。AMI后血浆BNP浓度曲线呈单相和双相两种模式，单相曲线在AMI发生后16h左右达到峰值;双相曲线则在第4～7天出现第2个高峰。小面积AMI患者BNP多呈单相曲线;前壁AMI、伴HF症状、低射血分数的患者BNP多明显升高并呈双相曲线;AMI后1～7d BNP持续升高提示有发生心力衰竭和死亡的危险性。

De Lemos等［11］在BNP水平与ACS预后的临床研究中，对2525名ACS患者进行平均达40 h的血浆BNP监测，结果显示BNP水平与死亡、HF、30 d和10个月后发生心肌梗死相关，BNP水平＞80pg/ml的ACS患者，死亡、新发或再发心肌梗死、发生HF或原有HF恶化的发生率明显高于BNP水平＜80 pg/ml的ACS患者。因此认为急性冠脉综合征时血浆BNP水平升高的预测价值直接来自坏死的心肌，可以作为缺血范围和严重程度以及左心室功能受损的指标，进行危险分层并指导进一步治疗。

研究发现AMI后，早期输注重组人脑利钠肽 (rhBNP)60h，患者血浆环磷酸鸟苷水平显著高于安慰剂组，可在一定程度上改善急性心梗后的心室重塑，且对患者肾脏功能没有明显影响［12］。孙长喜等［13］发现，rhBNP可迅速缓解AMI后急性左心衰患者的临床症状，显著降低收缩压、心率，明显提高血氧饱和度，效果优于硝普钠，且安全性较高。魏庆民等［14］在对静脉应用rhBNP对急性心肌梗死PCI术后患者心室重塑和左心功能的影响研究中得出:AMI患者经PCI术使梗死相关血管尽早再通，恢复冠状动脉血流后，与常规药物治疗相比，早期静脉内应用rhBNP虽然在1周时反映心室重塑和心功能的心脏超声心动图指标间无差别，但在第4周和24周可明显降低舒张末期容积指数、收缩末期容积指数，左室质量指数、梗死区的局部室壁运动指数，提高左室射血分数。另外樊冤桥等［15］在探讨rhBNP连续给药4周对心肌梗死后大鼠心功能影响的研究中结果显示:连续4周给予外源性的rhBNP改善AMI后大鼠模型血流动学参数及心脏的收缩舒张功能，保护心脏。rhBNP可以扩张冠状动脉，提高冠脉血流量，增加心肌供血供氧，改善心脏功能;通过激活KATP通道，限制急性心肌梗死面积的扩大;还有保护心室功能，减少炎性细胞因子释放，抗心脏重塑的作用，从而改善患者预后。

3.2 BNP与原发性高血压 (EH)及高血压左心室肥厚(LVH) Kohno等［16］也曾报道高血压病人的血浆BNP浓度比临界高血压者显著增高，其中左室肥厚者又高于无左室肥厚者。EH患者外周血管阻力增加，左心室后负荷增加，左心室肥大及心肌顺应性降低，使心室BNP的合成和释放增加，血浆BNP水平升高。在LVH时BNP浓度升高更为明显，由于心肌肥厚，使得心室顺应性下降，导致舒张期室壁压力负荷增加，从而促使BNP合成和释放增加。EH患者BNP浓度升高是机体代偿机制的结果［17－18］。血浆BNP水平的变化可作为识别原发性高血压患者发生左室肥厚的一种指标，并对早期发现及治疗左室舒张功能不全、减少心血管事件及改善患者的预后，都有积极的临床意义。

3.3 BNP与心房纤颤 Inoue等［19］研究发现孤立性心房纤颤患者与正常成人对比血BNP水升高，且证实孤立性心房纤颤患者血BNP的水平升高主要来源于心房。耿宁等［20］研究发现孤立型心房纤颤患者的血浆脑钠肽水平高于对照组。已有的研究［21］认为与心房纤颤患者心房肌细胞分泌释放BNP增加有关，而心房纤颤时心房节律和压力改变为心房释放BNP的重要因素。再者长期心房纤颤，易导致心房结构甚至心室结构改变，进一步促使血浆中BNP升高。BNP水平与AF的发生发展相关，对AF的预测、相关治疗及预后方面有一定的应用价值。

综上所述，BNP对于心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断、指导治疗、高血压左心室肥厚、心房纤颤及急性冠脉综合征的风险评估、治疗方面均有重要价值。但BNP不是特异性的心源性疾病的诊断工具，不可能取代超声诊断及其他实验室诊断，应结合临床资料和辅助检查来综合判断。BNP作为一种心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的HF患者。相信随着研究的进展，其在临床上的应用会更加广阔。

1 Nakayama T.The genetic contribution of the natriuretic peptide system to cardiovascular diseases［J］.Endocr J，2005，52(1):11 －21.

2 Schirger JA，Grantham JA，Kullo IJ，et al.Vascular actions of brain natriuretic peptide:modulation by atherosclerosis and neutral endopeptidase inhibition ［J］.JAm Coll Cardiol，2000，35:796－801.

3 Troulghton RW，Frampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide(NBNP)concentrations ［J］.Lancet，2000，355(9210):1126 －1130.

4 Yan RT，White M，Yan AT，et al.Usefulness of temporal changes in neurohormones asmarkers of ventricular remodeling and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure receiving either candesartan or enalapril or both ［J］.Am JCardiol，2005，96(5):698－704.

5 Weber M，Hamm C.Role of B－type natriuretic peptide(BNP)and NT－proBNP in clinical routine［J］.Heart，2006，92(6):843－849.

6 Toischer K，Kogler H，Tenderich G，etal.Elevated afterload，neuroendocrine stimulation，and human heart failure increase BNP levels and inhibit preload－dependent SERCA upregulation ［J］.Crrc Heart Fail，2008，1(4):265－271.

7 Wang TJ，Larson MG，Levy D，etal.Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death ［J］.N Engl JMed，2004，350:655－663.

8 Albertini JP，Cohen R，Valensi P，etal.B －type natriuretic peptide，amarker of asymptomatic left ventricular dysfunction in type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Metab，2008，34(4 Pt1):355－362.

9 Mc Cullough PA，Nowak RM，Mc Cord J，et al.B －Type Natriuretic Peptide and Clinical Judgment in Emergency Diagnosis of Heart Failure:Analysis From Breathing Not Properly(BNP)Multinational Study ［J］.Circulation，2002，106(4):416 －422.

10 Andreassi MG，Del Rys，Paimieri C，et al.Up － regulation of"clearance"receptors in patients with chronic heart failure:a possible explanation for the resistance to biological effects of cardiac natriuretic hormones［J］.Eur JHeart Fail，2001，3:407 －414.

11 De Lemos JA，Morrow DA，Bentley JH，et al.The prognostic value of B－type natriuretic peptide in patientswith acute coronary syndromes［J］.N Engl JMed，2001，345:1014－1021.

12 Hillock RJ，Frampton CM，Yandle TG，et al.B － type natriuretic peptide infusions in acute myocardial infarction ［J］.Heart，2008，94(5):617－622.

13 孙长喜，张成，陈书中.重组人脑利钠肽治疗AMI后急性左心室衰竭23例效果观察 ［J］.山东医药，2008，48(23):55－56.

14 魏庆民，傅向华，范卫泽，等.静脉应用重组人脑利钠肽对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗后患者心室重塑和左心功能的影响 ［J］.中国全科医学，2007，10(8):615－617.

15 樊冤桥，陈钢，何建桂，等.重组人脑利钠肽对大鼠心肌梗死后心功能的影响［J］.现代预防医学，2008，35(17):49－51.

16 Kohno M，Horio T，Yokokawa K，et al.Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension ［J］.Am JMed，1992，92:29－34.

17 Cowie MR，Mendez GF.BNP and congestive heart failure［J］.Prog Cardiovasc Dis，2002，44(4):293 －321.

18 Nishigaki K，Tomita M，Kagawa K，et al.Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophic obstructive cardiomyopathy ［J］.Am Coll Cardiol，1996，28(5):1234－1242.

19 Inoue S，Murakami Y，Sano K，et al.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation［J］.JCard Fail，2000，6:92 －96.

20 耿宁，刘兴利，孙兆清，等.孤立型心房纤颤患者的血浆脑钠肽水平研究 ［J］.中国全科医学，2010，13(14):1591－1592.

21 Tsuchida K，Tanabe K.Influence of paroxysmal atrial fibrillation attack on brain natriuretic peptide secretion ［J］.JCardiol，2004，44(1):1－11.