Th17细胞调节宿主免疫应答功能研究进展

陈建东,李林溪,高 宇,雷连成

(吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春,130062)

不同种类的微生物都会引起 T淋巴细胞参与的特异性免疫。辅助 T1细胞参与对抗内源性细菌与病毒的细胞免疫,Th2细胞能够调节寄生虫感染引起的体液免疫。控制激活和扩大这些体液因子的是一种控制 T细胞(Tregs),它是第 3类 CD4T细胞,同时也能在临床上用它监测炎症反应。目前,新检测到的辅助 T细胞——Th17打破了已长期存在的 Th1,Th2,Treg来源于幼稚 CD4T细胞(Thp)的学说。用白介素 17(IL-17)区别检验得出:Th17细胞是通过一种截然分开的第 4通道由 Thp原始细胞发展而来,并且这种通道受到一种致炎细胞因子的影响。包括 IL-1,IL-6,B型转化因子(TGF-B),IL-2(一种辨别 Th17细胞的稳定白细胞介素)[1,2]。对传染性疾病的研究表明,Th17应答在宿主对抗外源性病原体应答中的重要地位,特别是对抗粘膜表面的革兰氏阴性菌的作用。近期研究表明,Th17细胞与特定的外源性的细菌和真菌的免疫应答有关。但 Th17细胞是通过调控必要的抗菌素的途径,还是通过导致组织损伤的途径,至今尚不清楚。因此,首先研究公认的有关 IL-17调控宿主防御的学说,然后再探讨对Th17在对外源性的细菌与真菌作用中的新发现。研究表明,Th17细胞具有结合固有免疫与特异性免疫的能力,同时保持着宿主保护性免疫与病理炎症间的平衡。

1 IL-17的保护机制

当被外源性细菌感染 24 h后,机体 CD4 T细胞会产生 IL-17细胞因子,这是没有被感染的小鼠在免疫监视中的 Th17细胞和宿主免疫的第一道防线[3]。此外也发现,当外源性细菌再次进入机体时,伴随着体内特异性免疫的发生,CD4 T细胞也产生了 IL-17[4];同时,证据表明高效率 Th17的变异需要 T细胞受体受到高浓度抗原刺激和刺激表面受体 CD40受到额外刺激[5]。强烈感染(如同时伴随补体激活的感染)有关的刺激物和损伤(如肠道上皮的受体脱离或是严重的细胞衰亡)会导致 Th17的变异,并会消耗 Th1系统[6]。这种刺激物能促进由抗原体呈细胞释放的致炎细胞素的合成:其中由树突状细胞释放的 IL-6,是小鼠模型体内 Th17变异的重要因素。过去认为在外源性感染的早期免疫应答中产生的 Th17细胞,CD8T细胞,活化的记忆 T细胞,恒定的自然杀伤细胞[7]都被归类为 IL-17。IL-17的不同组成的含量是补偿性的,或是过量的很重要,其产量也可能因传染类型不同而发生变化[8]。

单独或是协同效应结果,Th17效应细胞因子 IL-17和 IL-22诱导一系列抗菌肽的产生,其中包括 B-防御素-2,抗肿瘤因子-2,来自结肠、皮肤、气管上皮细胞的 S100家族中的成员[9,10]。当细菌感染时,IL-1和 IL-6能保护结肠上皮细胞的完整性,IL-17也能诱导非免疫细胞的趋化因子反应。往上调节中性粒细胞趋化因子 IL-8(CXCL8)巨噬细胞炎性蛋白 1和 2(MIP-1和 MIP-2)及单核吞噬蛋白 1被 IL-17作用,使感染物被固有免疫细胞沉淀[11,12]。IL-17能增强新生巨噬细胞的成活率与功能作用,并且它对粒细胞的作用可能更加明显 。在调节噬中性粒细胞补充作用中,IL-17通过粒细胞刺激因子(G-CSF),干细胞因子(SCF)促进粒细胞生成和增强噬中性粒细胞的细胞毒性与吞噬能力。这很自然使人推测,噬中性粒细胞的大量产生通过为 Th17变异提供色质而增强了 IL-17的参与程度。作为新生的噬中性粒细胞,幼稚 T细胞由于特异性抗原体呈细胞吞噬而死亡,这种死亡更趋向于由于 Th17的存在,从而提高了与 Th17有关的特异性免疫。尽管 IL-17主要激起宿主固有免疫的部分反应,近期有证据表明它在 B细胞应答中仍然起着作用,它只是与 Th2相关 T细胞和 Th2因子参与的典型免疫反应的一个方面[14,15]。在卵清蛋白诱导的鼠科呼吸道炎症中,Th17过继转移引导 IgA和 IgM的反应,并促进 B细胞的增殖。这种功能可能是因为 B细胞的细胞因子 CXCL13对 Th17有选择性反应的结果。

Th17应答减弱感染程度的机制尚未得到确定,有人认为 IL-17的抗体复合物在消除 Th17因子中起到重要作用,并且 Th17细胞表达抗炎因子 IL-10的反应可能在之后的抑制炎症作用中起到重要作用。随着细菌的减少和凋亡,细胞的被吞噬和噬中性粒细胞增多,Th17的稳定因子 IL-23可能被抑制。值得注意的是,Th1的疫苗效应动力学和 Th17作用需要 IL-17的激活才能诱导之后的 Th1的应答反应,然后通过抑制 Th1产生的伽马干扰素(IFN-y)减弱 IL-17的产量。另一方面,大量 Th17的抗凋亡蛋白 c-FLIP能降低他们对活化效应细胞死亡的敏感性,这是一个被广泛认同的清除 Th1细胞的机制,Th17也能打破 treg细胞的被动免疫抑制,和 IFN-y不同,Th17与 IL-6受抑制有关,而与色氨酸降解关系不大。在特殊情况下,与 Th17有关的作用机制能通过减弱自身炎症调节机体损伤,这是典型的慢性荚膜感染的途径[16,17]。

2 外源性细菌病原体

Th1细胞主要应答外源性病原体时,Th2细胞主要参与体液免疫。同样,有人认为 Th17细胞能调节对抗外源性细菌,特别是那些寄生在呼吸道、肠道等管状内脏表面或是皮肤的细菌。比如,感染了肺炎杆菌、百日咳博德特菌或是肺炎链球菌的小鼠,Th17应答增强,并且 IL-17信号的破坏会增强机体的敏感性。信号对趋化因子的变化很敏感,这种变化能促进固有免疫细胞对感染的补充免疫。单核巨噬系统或噬中性粒细胞解释了大多数 IL-17调节细胞渗出物因感染类型不同而变化的原因[18]。少数的IL-23能诱导记忆细胞转化成 IL-17,还能稳定 Th17作为效应细胞的功能,也能加剧病理作用,至少在肺炎克雷伯菌感染时,外源性的 IL-17能补充 IL-23的不足。接种疫苗实验研究表明,IL-23与 IL-17的复合物在被感染机体中起着重要的作用。Th17能被百日咳毒素和肺炎球菌抗原激活,并且被激活的Th17是机体对之后感染进行全面防护所必须的[19]。

尽管宿主对外源细菌的防护被视为是Th17在发挥作用,但有证据表明机体的有效防护需要 Th1和Th17联合作用。比如,百日咳博德特菌会诱导 IFN-y的产生,也会促进先于 Th1应答的 IL-17产生,直到病原体被清除。IL-17的中和反应会给细菌造成压力,但感染作用并没有缓解,也没有抑制细菌的感染作用。这一发现证明了 Th1应答在清除病原体方面的重要作用。类似的,IL-12和 IL-23的免疫缺陷小鼠分别缺少 Th1和 Th17,但两者都增强了对肺炎杆菌的敏感度。IL-23缺陷小鼠比 IL-23和 IL-12共同缺陷小鼠更加能够利用 IL-17有效减弱病理反应,这说明 Th1在机体的防护作用中占据至关重要的地位。因此,它在体内 Th1和 Th17共存的状态下是否能更准确识别外源病原微生物还有待于证明。被某一外源病原体引起潜在的 Th17应答伤害作用可能成为以上疑问的有力证明。

在人体疾病的情况下通过慢性感染的微生物传染病会导致机体免疫缺陷和机体炎症。免疫缺陷的宿主常伴有 Th17的缺失,包括体内有高免疫蛋白(HIES)的 HIV/AIDS病人或个体,很容易受金黄色葡萄球菌、乙型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等菌的感染[20]。当 HIV感染时,胃肠淋巴小节中的 Th17会首先减少,因为 Th17对粘膜内稳态非常重要,当疾病恶化时它会选择性的破坏肠道的完整性,促进微生物产物通过上皮屏障。但也有迹象表明感染不会减少支气管肺泡的 Th17数量,所以 IL-17的缺失与肺炎疾病的高发有何紧密联系尚不清楚。尽管 HIES的特征是系统性的 IL-17的缺陷,但经常发生的葡萄球菌感染往往只局限于皮肤和肺脏。

Th17过分的激活作用可能会导致并维持由微生物引起的炎症疾病。如典型肺炎是一种由吸入性病原体(如糖多孢菌或其他致病菌)导致的肺部疾病,IL-17的缺陷可以抑制典型肺炎的发生。同理,呼吸道过敏和接触性过敏的动物模型就是 Th17对微生物抗原和相似的内生性致病配体有高度的反应性。这可能对理解类似本病的人类哮喘和接触性过敏性皮炎有一些暗示,并且,人类这两类病已经检测到了高水平的 IL-17[21]。因此,建立 Th17应答的调节机制对新型治疗方法的建立具有重要意义与影响。

3 真菌病原体

经过对病原体分子模型(PAMPs)具有的应答作用的 T细胞的检测,能够得到对诱导 Th17有良好作用的真菌结构,研究已经验证了 Th17在真菌感染的宿主免疫中的重要作用。这种真菌的 PAMPs的识别与受体(TLRs)无关。例如,TRIF是 TLR信号的传递者,TRIF的缺陷没有阻止对白色念球菌应答中的Th17的产生。事实上,在某些特定情况下,TRIF的缺陷甚至能通过抑制Th1和Treg的信号来增加IL-17的产量。所以,选择性的病原体的识别受体已经被确定,它是通过支路 TLR信号来激活 Th17的。如此答应 dectin-1,a,b抗原提呈细胞上的葡聚糖受体,这种提呈细胞能发出无法确定与TLR2是否有关的信号。另外,被白色念珠菌甘露糖激活的单核细胞诱导 IL-17的产生,这个发现不仅加深了对宿主免疫的理解,同时对自身免疫了解更透彻。

和真菌能诱导 IL-17产量类似,一些真菌感染的动物模型体内,Th17作用明显提高。IL-23和 IL-17的缺失,或是感染口腔念球菌或是肺炎等,都会引起噬中性粒细胞的增多,从而增强疾病炎症程度,减少抗菌剂的表达。但是,被念球菌感染或是经免疫原作用的动物模型,体内会产生与 Th17相应的毒素炎症,而不是 Th1诱导的体液免疫保护。

Th17细胞在机体内发挥着多种作用,但其机理尚不是很明确。Th17细胞在体内的功能与作用的研究对更清楚掌握机体自身保护机制、机体免疫程序以及动物机体疾病防治的研究具有重要意义。

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(责任编辑:石瑞珍)