慢性乙型肝炎伴凝血因子Ⅶ缺乏1例并文献复习

蔡少平 何卫平 张文瑾 范振平 吉英杰 高峰 史雪敏

遗传性凝血因子Ⅶ（Coagulation FactorⅦ，FⅦ）缺乏症是由于FⅦ功能缺陷影响外源性凝血途径的起始阶段而导致的一种出血性疾病。实验室检查为凝血酶原时间延长，而活化部分凝血活酶时间正常，FⅦ含量测定可明确诊断。1951年首先由Alexander首次报道，是一种常染色体隐性遗传性疾病，多与近亲结婚有关，男女均可发病，总发病率约1/50万[1]，发病多与FⅦ基因突变有关。现将1例慢性乙型肝炎合并遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症报告并文献复习如下。

一、病例资料 患者男性，22岁。因发现“HBsAg阳性、肝功能异常45天”于2011年2月28日入院。缘于2011年1月14日因“尿频、尿血”到当地医院检查 ， 化 验 发 现 ALT 50U/L、AST 23U/L、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗 -HBc（+），HBV DNA 2.92×108copies/ml，凝血酶原时间（PT）31s。否认肾炎、结核等病史，否认抗凝药物及毒物摄入史，无手术、出血及输血史。父母为非近亲结婚。查体：神志清楚，精神好，面色正常，未见瘀点、瘀斑。心肺听诊未异常发现，肝脾未触及肿大。化验 WBC 5.1×109/L、HGB 131g/L、PLT 252×109/L，尿便常规正常，肝功能、肾功能、电解质正常，PT 26.1s（正常 9.9～12.8s），凝血酶原活动度（PTA）31%（正常 65%～130%），国际标准化比值（INR）1.98（正常0.8～1.2），纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）正常。腹部B超检查提示肝回声稍增粗。应用维生素K1注射液10mg静脉滴注，1次/d治疗，PT及PTA无明显改变（25s/33%）。检测凝血因子Ⅶ为0，凝血因子Ⅱ 50%（正常79%～131%），凝血因子Ⅴ 110%（正常62%～139%），凝血因子Ⅷ 135.2%（正常50%～150%），即凝血因子Ⅶ明显降低，存在凝血因子Ⅶ缺乏。该患者PT延长，PTA下降与凝血因子Ⅶ缺乏有关，而与肝损害无明显相关。

二、讨论并文献复习 FⅦ在肝脏合成，肾细胞也能合成和储存，血循环中的纤维蛋白原及其降解产物也能刺激FⅦ合成。FⅦ基因位于第13号染色体长臂（13q34），长度为 12800bp，mRNA 3141bp，cDNA 2462bp，由9个外显子及8个内含子组成，成熟FⅦ为含406个氨基酸单链糖蛋白，相对分子质量为60000[2]。FⅦ缺乏与基因缺陷有关。2001年FⅦ基因数据库统计[3]，基因突变有130多种，包括错义、启动子、剪切位点、无义、小的插入和缺失共6种，其中错义突变占70%，缺失突变占10%，剪切位点突变占9%，启动子突变占6%，其余为一些无义突变及小的插入突变。突变位点主要集中在外显子区域，8号外显子发现的突变最多，其次在剪切位点，发生在启动子及内含子部位较少。2009年Hermann[4]等报道131种突变类型，其中43种为新发现的。

多数遗传性FⅦ缺乏症临床表现为出血，极少数表现为血栓形成。FⅦ活动度（FⅦ coagulation activity，FⅦ-C）与临床表现无明显相关[5]，其出血症状的异质性较大，大约有一半患者无临床症状，或仅为鼻出血、皮肤紫癜和淤斑，偶可见黑便、呕血、术后出血，女性可有月经量过多。严重出血者多发生于出生后6个月。严重颅内出血及胃肠道出血多发生于新生儿期及幼儿期。有报道认为[6]FⅦ基因突变与临床表现关系重要，纯和性和双重杂合性的FⅦ基因突变，FⅦ活性一般在1%～5%，多有临床出血，而在单纯的杂合突变，FⅦ活性一般≥30%，几乎无临床症状，仅有一些特殊的杂合突变可表现为轻中度临床出血。2009年Hermann[4]等报道严重出血（如颅内出血和胃肠道出血）的患者全部为纯合子或复合杂合子突变。

对遗传性FⅦ缺乏症用维生素K治疗无效，目前尚无根治办法，主要是依靠输注血浆、凝血酶原复合物、人血浆提取FⅦ和人重组因子FⅦ，但各有优缺点。新鲜血浆价格便宜，容易获得，但效差。凝血酶原复合物容易造成维生素K依赖凝血因子增多及动脉静脉血栓形成。重组人活性FⅦ（rFⅦa）自1988年用于治疗存在FⅧ、FⅨ抗体的血友病患者及FⅦ缺乏患者[7]，目前广泛应用于FⅦ缺乏患者以及其他出血性疾病，效好，但价格较高，目前常用剂量是20μg·kg-1[8]。由于FⅦ的半寿期仅为4～6h，故应每4～6h输注一次。一般认为，血浆中FⅦ水平提高到20%，便可达到止血目的。对于Ⅶ缺乏患者预防性治疗剂量为20～30μg·kg-1，每 1～2 周一次[9]。非替代治疗如基因治疗目前尚处于实验阶段。

该患者为HBV携带者，PT明显延长，PTA明显下降，但肝功能正常，化验检查不支持肝硬化，肝损害轻，可排除慢性重型肝炎导致的继发FⅦ活性降低。应用维生素K1注射液治疗无效，并且化验提示：PT延长，APTT正常，无明显出血现象，进一步检查发现FⅦ明显降低，较罕见，确定为遗传性FⅦ缺乏，PT延长与FⅦ缺乏有关，而与肝病无关。该病例提示：对于病毒性肝炎等各种肝功能异常的病人，若存在PT延长，但当肝损害情况与PTA下降程度明显不符的情况时，应进一步查找原因，明确诊断，以免误诊。该患者及其家系的FⅦ基因缺陷及其致病机制有待于进一步研究证实。

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