有机锡通过核受体干扰内分泌的研究进展

张纪亮，朱文文，熊建利，孙平

(河南科技大学动物科技学院，河南洛阳471003)

有机锡通过核受体干扰内分泌的研究进展

张纪亮，朱文文，熊建利，孙平

(河南科技大学动物科技学院，河南洛阳471003)

有机锡能够作为视黄酸X受体(Retinoid X receptor，RXR)和与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator－activated receptor γ，PPARγ)的激动剂，对RXR激活可能和引起螺类性畸变有关。有机锡还可能通过激活RXR/PPARγ异源二聚体促进脊椎动物脂肪分化和影响脂质代谢平衡。

有机锡;干扰;内分泌;进展

有机锡化合物，特别是TBT(Tributyltin，TBT)和TPT(Triphenyltin，TPT)被广泛用于工业、农业、各种杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、杀螺贝剂、纺织品防霉以及海洋船只防污(Antifouling)涂料中。20世纪60年代，国际上将有机锡作为船舶的防污涂料，并推向商品化。它能有效防止海洋附着生物如海藻、软体动物、藤壶及海绵等对船体、海洋建筑、钻井平台、网箱等的污损。有机锡是迄今为止人为因素大量释放入海水环境中的最毒的化学品之一，且极难降解。其污染的后果是对海洋生物产生毒性，长期污染将导致多数螺、贝壳的种群衰退，对海产品质量安全产生威胁，以及使鸟类的食物资源减少，并通过食物链传递导致鸟类受到毒害，给生态系统造成难以修复的长期破坏。有机锡对人类健康危害也很大，除了内分泌毒性外，还会影响人的胚胎发育、神经系统及免疫系统的正常功能，甚至引发肿瘤。

核受体在机体的生长发育、生殖以及体内许多生理、代谢过程中具有重要的作用。由于多数环境污染物的脂溶性以及有着与内源性激素相似的较低的分子量，核受体似乎很容易成为环境污染物的靶目标。许多野生动物生殖的异常都与环境污染物能够模拟内源性激素和核受体相互作用有关。

1 有机锡是潜在的RXRs和PPARγ的激动剂

最近Nishikawa等利用酵母双杂交系统检测了有机锡与人类核受体的结合能力，发现TBT和TPT能够强有力地增强人类RXR与辅助激活因子TIF2之间的蛋白－蛋白相互作用［1］。有机锡也能够与腹足类视黄酸X受体(Retinoid X receptor，RXR)同源物结合，并且在一定程度上作用强于RXR的天然配体9－顺视黄酸［2］。Kanayama等发现，有机锡除了能够与RXR高亲和力地结合外，还能够与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator－activated receptor γ，PPARγ)高亲和力结合［3］。另外，TBT和TPT在10到100 nM浓度范围内，能够诱导体外哺乳类细胞的RXR和PPARγ基因的转录激活，有机锡的这种效应和RXR的天然配体—9－顺视黄酸以及PPARγ的天然配体—Rosiglitazone产生的效应相当，并且没有引起明显的细胞凋亡情况，这些结果表明有机锡在哺乳动物细胞中可能作为RXR和PPARγ的激动剂起作用［3］。

2 RXR与生殖发育

RXR对生物体的生殖十分重要。RXR能够通过和其它一些核受体形成异源二聚体，调控激素反应［4］。利用基因敲除技术研究RXR在小鼠生理机能中的作用为我们提供了许多重要的信息。RXRα缺失的小鼠在出生前全部死亡，并且心室发育不完全，心肌层膨大，眼睛发育畸形［5，6］。RXRβ缺失的小鼠大约50%在出生前死亡，存活的个体生殖腺支持细胞出现异常的脂质代谢，并且不育［7］。在甲壳动物中，性别决定受Methyl farnesoate激素调控，在合适的时间，高水平Methyl farnesoate(＞300 nM)暴露能够引起胚胎雄性特征的发育，而低水平(＜20 nM)则引起胚胎雌性特征的发育［8］。尽管Methyl farnesoate激素受体还不确定，但是体外实验证实其和果蝇RXR同源物在体外具有较高的亲和性［9］。这提示RXR可能在甲壳动物性别分化中具有重要的功能。对大鼠的研究发现，视黄酸能够诱导Stra8基因的表达，如果诱导发生在出生前，原生殖细胞则分化成卵母细胞，如果发生在出生后，原生殖细胞则分化成精母细胞［10，11］。这提示RXR在脊椎动物的性别分化中同样具有重要的作用。

如前所述，Nishikawa等证实有机锡能够与人类的RXR高亲和力结合，同时他们发现，将其自然配体9－顺视黄酸对岩螺进行注射暴露，导致岩螺(Thais clavigera)出现变性［1］。这些结果提示RXRs在雌性腹足类(Gastropods)的性畸变中起重要作用。Castro等发现在狗岩螺(Nucella lapillus)生殖腺中RXR高度表达，并再次证实TBT和9－顺视黄酸都能够诱导性畸变的发生［12］。最近，Sternberg等对泥螺(Ilyanassa obsoleta)RXR同源物在体内的季节性变化进行研究发现，在性腺的恢复期间RXR的表达都能够上升，有意思的是，雄性在10月期间已经达到高峰，而雌性在12月达到高峰。这和视黄酸调控的原生殖细胞的分化过程十分相似［13］。因此Sternberg等提出一个假设:如果在适当的时间，外界环境条件能够使雌性泥螺的RXR的表达提前达到高峰的话，就能够诱导雌性泥螺的雄性化，发生性畸变。Horiguchi等证实TBT确实能够诱导RXR的表达［14］。他们发现雄性和性畸变的雌性岩螺阴茎中的RXR的表达及蛋白含量较正常雌性岩螺阴茎形成区显著性增加。这些结果提示TBT诱导的RXR表达及蛋白含量的增加在其诱导的性畸变中起重要作用。

3 RXR与脂肪细胞分化

RXR与PPARγ能够形成异源二聚体，在脂肪细胞分化、能量蓄积以及控制身体代谢方面都有重要的作用［15］。RXRα和PPARγ的配体都能激活RXRα/PPARγ的二聚体活性，活化靶基因的转录，促进前体脂肪细胞的分化。Chawla等发现PPARγ被其配体激活后能够与RXR形成异源二聚体，此二聚体再与PPARγ的配体结合形成三元复合物，诱导3T3－L1前体脂肪细胞的分化［16］。Carmona等发现9－顺视黄酸以剂量依赖方式诱导棕色脂肪细胞解偶联蛋白2(UCP2)mRNA水平上升，在这个过程中还发现RXR特异性的活化剂甲氧普烯酸或天然的植烷酸能显著升高UCP2 mRNA的丰度，结果指出9－顺视黄酸通过结合RXR诱导棕色脂肪［17］。TBT作为RXR和PPARγ的配体，已经发现能够诱导3T3－L1和人骨髓细胞的分化和脂肪的聚积［3，18，19］，增加非洲爪蟾(Xenopus laevis)和新生小鼠体内异常脂肪的生成，改变鹦鹉螺(Marisa cornuarietis)脂肪酸的平衡［20］。

4 结语

综合上述，有机锡作为RXR的激动剂，引起螺类性畸变;有机锡还能够激活RXR/PPARγ异源二聚体，促进脂肪分化和影响脂质代谢平衡。搞清有机锡影响机制是我们深入理解和预测其对生物体和生态系统危害以及寻找有效对策的必经途径。然而，基于现有的报导，还有许多机制尚不清楚，在这个研究领域需要做进一步的研究。

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Review on endocrine disrupting effects of organotins via nuclear receptor

ZHANG Ji－liang，ZHU Wen－wen，XIONG Jian－li，SUN Ping
(College of Animal Science and Technology，Henan University of Science and Technology，Luoyang，Henan 471003 China)

Research on endocrine disrupting effects of organotims via nuclear receptor is summarized.Organotin compounds are potent and efficacious agonistic ligands of RXR(Retinoid X receptor)and PPARγ(Peroxisome proliferators－activated receptorγ).It is suggested that gastropod imposex was mediated by RXR.In vertebrate，organotin compounds are ligands for both PPARγ and RXR，and affect adipocyte fifferentiation and lipid metabolism.

organotins;disrupting;endocrine;advantage

X18

A

1673－9655(2011)05－0004－03

2011－03－13

张纪亮(1980－)，男，副教授，主要从事环境毒理学研究工作。