关于冻干车间的设计心得

宋竹田 胡大文

（中国石化集团上海工程有限公司，上海 200120）

冻干是常用的一种生产技术，特别适用于温度要求较为敏感的产品，比如生化及酶技术产品。近两年随着生化制药工业的发展，冻干生产技术被广泛使用，同时，对于大多数抗肿瘤药物也广泛采纳冻干作为其制剂型式。因此，现结合笔者从事冻干车间设计的经验，归纳一些心得与大家共享与讨论。

1 规范对车间布置的要求

冻干为非最终灭菌产品，对比98版本的GMP和2010版GMP最终稿的区别主要有两点：

(1)“处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放”是在B级区的，而98版本GMP要求在一万级区即可。也就是，灭菌后的工器具存放，以及灌封背景区域，胶塞的存放，灌封好的药品输送到冻干机，无菌衣的存取等都是在B级洁净区和在B级洁净区的背景下A级进行。

(2)最终稿GMP要求轧盖是在B级背景下的A级进行的，注释里提到，也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。98版GMP只要求轧盖在十万级即可。

2 设备

2.1 GMP对设备的设计、安装、选型、维护、维修等作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：

(1)生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。

(2)应选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。

(3)设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。

2.2 主要设备选型

2.2.1 冻干机的选型

冷冻干燥机是以高真空、低温方式进行药液干燥的设备，其过程是将药液在低温下冻结，并在冻结状态下抽真空，使药液在冰态直接进行升华干燥。冷冻干燥机的机型按装载方式、腔体形状、灭菌方式不同而不同，其余主要是配置和结构的不同。冻干机根据产品工艺确定冻干机型式，再根据业主所要求的年产量，折算需装载的小瓶数，根据各种瓶子的装料系数，产品的冻干时间，以及每天生产批数，算出需要的冻干面积，再根据具体情况选择适合产量的冻干机和匹配的冻干机数量。

2.2.2 配套的灌装线的选用

半加塞液体灌封机对经过检验合格后的药液定量灌装于西林瓶后半加塞，其质量要求装量准确，半加塞位置正确。一般冻干车间采用的是单班制，根据每天每批的产量，以及灌装机的速度，150-300瓶/分，选用相匹配的灌装机。一般情况下，一班工作时间是6 h，而配套灌装液宜在2－4个h内灌完。根据产量以及灌装速度，选取一对一模式还是一对多模式。但是，在一对多模式，多台灌装线小瓶经轨道进入冻干机，会存在着轨道交错进冻干机时候的层流保护盲区。

2.2.3 冻干机出料方式

冻干机采用人工出料方式以及自动出瓶机械出料。自动出料，不但可重复性高，容易验证，而且保证了产品的稳定性，均一性。自动出料系统，节省空间以及层流保护的面积，不再使用也省下托盘和小车清洗，消毒工作量。当产量较小的时候，可选用人工出料，否则可能造成设备投资过大。当然如果产量大的话，建议优先考虑冻干机的自动进出瓶机械。

2.2.4 洗塞机的选型

洗塞机也是根据每天的产量以及每天的耗损率计算每批所需的塞子数，再进行设备的选型，关键要点注意胶塞出料及暂存运送方式，应有连续的层流保护。

2.2.5 CIP和SIP设施

(1)冻干机内部 CIP系统，在不需要拆分部件，工作状态无需做重大调整的前提下，利用受控清洁液的循环系统，在预定时间内将一定温度的清洗液通过密闭的管道对设备表面进行喷淋而达到清洗的目的，SIP系统则是蒸汽灭菌，现在很多供货商都将冻干机自身CIP和SIP作为必配附件一同供货。

(2)清洁剂的选配，化学能主要是加入其中的化学试剂产生的，它是决定清洗效果最主要的因素。可根据清洗对象污染性质和程度、构成材质、水质、所选清洗方法、成本和安全性等方面来选用清洁剂，并结合配料系统设计配备选配相应的CIP和SIP系统。

3 车间布置

3.1 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。这就要求车间布置按照生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不串岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。

3.2 一般配液使用活性碳，其贮存称量要与其它一般原料分开。称量间应尽量靠近浓配间，缩短物料在洁净区内的输送。因为，活性炭称量配置的时候，容易产尘，需要在独立的称量间进行，并在称量台上应设必要的捕尘装置，并加润湿调碳，以减少对净化区的污染。

3.3 核心的分装区和其它B级区域应有适当分隔，以利获取足够的回风面积。

3.4 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。原则上布置两个洗衣间，D级区内一个，普通区一个。但是无菌区的工衣，可以在D级环境下洗好，整理好，放入真空灭菌柜灭菌，灭菌好的工衣在B级区取。

3.5 考虑到大设备的安装，维修和替换，冻干机房宜靠外墙布置，并宜沿进场路线适当考虑设置吊装点，并在冻干机房考虑冻干备件室以及监控室。

3.6 对高致敏，生物制品（如：疫苗），β-内酰胺结构类，性激素类避孕药品等药品厂房，生产设施和设备都有专门的要求。冻干车间生产抗肿瘤类，激素类，致敏性类药物宜考虑洁净区人员的更衣进出通道分开，尽量减少交叉污染。

3.7 非最终灭菌产品的轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。所以若轧盖间按C级设计，加塞瓶须经层流保护送至带层流的轧盖机，铝盖需灭菌后通过灭菌柜再送至轧盖间。

4 要探讨的话题

4.1 关于隔离操作

采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险，而高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。另外，隔离操作系统，无菌区域所需空间少，背景环境简单，更衣程序变得简单。因为无菌区域减小，以及空调，无菌服等方面运行成本降低，对操作人员更好的保护，更确保产品的安全，减少环境对产品微生物污染。在满足工艺的前提下，隔离器操作的采用应该优先考虑。

4.2 关于轧盖间

根据修订稿GMP，轧盖可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。由于轧盖会产生大量的微粒，铝屑污染其他房间，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。建议在C级区布置轧盖间。即使在B级区布置轧盖间那么该B级区宜与灌装的B级区分开，同时注意分界处的输送轨道设计。

4.3 建议冻干机采用自动进出瓶机械

冻干机采用自动进出瓶机械，为提高产品质量、节约投资，为业主今后的发展及在激烈的市场竞争中提高应变能力。

作为一些中大型企业冻干产品的产量比较大，使用人工冻干机进出料不大现实，人作为最大污染源，当产量增大，人员数增加，在百级层流下工作，对整个关键洁净区的环境会造成破坏和污染。采用自动进出料系统,方便操作及验证,并可减少人为污染源,最终为市场提供最稳定、最优秀的产品。但是，目前该套辅助设备的投入一般是整个项目中花费最多的，大概占到设备购置费的50%。

对制药工业用真空冷冻干燥设备相配套的小瓶自动进出料系统来说，要满足以下功能需求：能将西林瓶准确可靠地送至冻干机箱内。此功能系统必须完成以下操作：能计算出一排与冻干机搁板尺寸相匹配的西林瓶数量，对其进行排列与定位，并将其准确送至指定位置。在此过程运行中，所排列的西林瓶不能发生倾倒。当冻干完成后，将西林瓶制品从冻干机搁板送至指定位置，从而完成卸料。全自动连续装卸料。在整个西林瓶装卸料过程中，其各项操作均为自动执行，无需人工干预，并可通过自动控制系统来完成各操作动作的协调控制和连续操作。同时，监控系统对整个系统运行情况进行监控，若系统出现故障时能够报警，并有手动装置来应付突然发生的紧急情况。较低的设计和制造成本，能综合运用机电一体化技术，降低整个系统的设计与制造成本，使其具有较好的推广性。

另外，使用自动进出瓶机械，能提高生产效率，快速、清洁，能精确装料与卸料；节省无菌室空间，生产线投资少；全自动操作，无需产品托盘，省去托盘的清洗、消毒和储存费用；人员无需与产品接触，可100%保证产品在无菌环境下生产；设备可进行在位清洗；配套设施少，无需推车及其他设备。

作为企业长远的发展，应该考虑使用自动进出瓶机械。同时，随着新版GMP概念不断推广，将逐步成为主流配置。

4.4 空调系统的设计

冻干核心区域无菌（洁净）状态形成与保持的关键依赖于良好的HVAC系统控制。根据生产需要以及特殊区域（如：活性炭称量、轧盖间）的控制要求，参照国外工程公司经验，可能分列多个小系统设计要比简单的集中的大系统更为适合。尽量做到在满足生产需要的同时，减少运行成本。

以上是笔者进行冻干车间设计的一些心得体会，欢迎大家交流。

[1] 国家食品药品监督管理局. 《2010版药品生产质量管理规范(GMP)最终稿》.

[2] 田耀华 .冻干粉针剂的设备选择要点与工艺布置细节[J]. 机电信息, 2004, 15.

[3] 曹喆辰, 殷杰 .冻干机的自动出料系统和卸料系统[J]. 机电信息, 2004, 15.