FDA 最新工艺验证指南正式版解析

丁恩峰 高海燕 陈军丽

（1. 英国施达化学集团公司中国代表处，河北石家庄 050031；2. 石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄 050031；3. 石家庄市第三医院制剂科，河北石家庄 050031）

验证工作是实施GMP规范的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键性环节。1987年，FDA发布了关于工艺验证的指南文件；FDA关于工艺验证的要求和理解深深地影响着世界各国药政当局和制药行业。2008年11月，FDA再次发布最新的工艺验证指南（草案），对工艺验证的概念和文件要求进行了大幅度地修改和更新。经过2年多的收集制药行业的意见和激烈争论，2011年1月24日，FDA发布了工艺验证指南的正式版指南文件《Process Validation: General Principles and Practices》。修订后的指南文件更加明确和具体；毫无疑问，这个指南文件将对GMP实施产生巨大影响，尤其对于以国际市场为主的外向型制药企业，影响也必将是深远的。

笔者通过查阅FDA网站资料，对这个指南文件进行翻译和解析，希望对中国制药企业有所裨益。为了行文流畅，没有翻译原文的注释内容，读者可以自行查询英文版中的注释。本文结构编排基本依据英文原文。

1 简介

本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。

本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括：FDA/ICH指南、Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和原则，FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段使用现代药品研发概念、质量风险管理和质量体系概念。

生命周期概念将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及维护工艺在日常商业生产中处于受控状态连结在一起。本指南通过足够科学知识来支持工艺优化和革新。

以下类别的药品在本指南涉及范围之内：

• 人用药物

• 兽药

• 生物制品和生物技术产品

• 制剂产品与活性药物成分(API 或药用物质)

• 复合产品(药物和医疗设备)中的药物成分

本指南不适用于以下类别的产品：

• A 型含药产品与含药饲料

• 医疗器械

• 膳食补充剂

• 公共卫生服务法361 节下的移植用人体组织

本指南没有具体说明哪些信息应包括在药政提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与适当的中心联系，以确定哪些类型的信息应包括在申报文件中。

本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证(即计算机硬件和软件界面)，这些常整合到现代药物生产设备中。当然，本指南也是与那些在生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

FDA 的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。相反地，指南描述的是官方目前对某一问题的考虑与观点，除非引入了具体的药政或法定要求，否则应仅视为建议。官方指南中所用的“应当”一词意味着建议或推荐某种情况，但并非必需。

2 背景

在1987 年5 月11 日的联邦公报(52 FR 17638)上，FDA 发布了一个通告，宣布了题为工艺验证的一般原则指南(1987 年指南)的问世。自那以来，通过FDA的药政监管获得的额外经验，使得FDA能够为业界更新关于这一议题的推荐建议。本修订指南传达了FDA 关于工艺验证的目前思考，并与1987年指南最早引入的基本原则相一致。本修订后的指南同样提供了能反映FDA 倡议的“21 世纪制药cGMP－基于风险的办法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。当最终完成后，本修订后的指南将取代1987 年的指南。

FDA 有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。用于药品生产验证的cGMP 法规要求药品应具有高度保证来生产以符合其预期拥有的所有属性(见21CFR211.100(a)与211.110(a))。

2.1 工艺验证和药品质量

有效的工艺验证为保证产品质量发挥了重大作用。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的理解：

• 产品质量、安全性和有效性系由设计而得，或融入产品。

• 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量不能得到充分的保证。

• 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括规格标准。有效的工艺验证为保证产品质量发挥了重大作用。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的理解：

• 产品质量、安全性和有效性系由设计而得，或融入产品。

• 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量不能得到充分的保证。

• 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有质量属性，包括质量标准。

2.2 工艺验证方法

本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动。本指南将工艺验证活动描述为三个阶段。

第1 阶段－工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产工艺。

第2 阶段－工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行评估，以确定这个工艺是否能够进行重复性的商业化生产。

第3 阶段－持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。

本指南描述了每一阶段的典型活动，但在实践中，有些活动可能在多个阶段出现。

从某工艺商业化销售给消费者使用前的任何一批，生产企业应该已经获得对该生产工艺性能的高度保证，即它将始终如一地生产出能满足关于鉴别、含量、质量、纯度和效价属性要求的原料药与制剂产品。这些保证应该从产品小试、中试和/或大生产研究的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该商业化生产工艺有能力在其商业生产条件下，持续地生产出可接受的优质产品。

一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与知识，这种知识与理解是建立适合于生产工艺的某一控制方法的基础，而这个工艺可以生产出具有期望质量属性的产品。

生产企业应当：

• 了解变异来源；

• 检测变异是否存在以及发生的程度；

• 理解变异对工艺，以及最终对产品属性的影响；

• 使用与工艺和产品风险相适应的方法来控制变异。

每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品商业化销售的正当性。没有对生产工艺和相关变异的理解而仅仅注重于资质性的成果，不可能带来对质量的足够保证。在工艺建立并确认后，生产企业必须保证该工艺在其工艺生命周期内处于受控状态，既使是在材料、设备、生产环境、人员和生产工艺变更的条件下。

制造商应该采用持续项目来收集和分析产品和工艺数据，以便评估工艺受控状态。这些项目可能确认工艺或者产品的缺陷，或者工艺改进的机会，这些问题或者机会可以通过阶段2和阶段3描述的活动来评估和实施。

已有产品的制造商可以利用从原有工艺研发和确认工作中获得的知识，也包括制造经验来持续改进工艺。在本指南中，对于已有产品和工艺实施这些建议可以从阶段3描述的活动开始。

3 工艺验证的法规和法规要求

对药品（制剂和组分）进行工艺验证是法案（21 U.S.C.351(a)(2)(B)）的501(a)(2)(B)部分的法定要求，描述如下：

某一药品…，如果在其生产、加工、包装或储存中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求来操作或管理，不能确保药品符合本法规所要求的安全性、鉴别、含量并符合其声称的质量与纯度特性，该药品将被视为伪劣药品。

FDA 法规描述的cGMP 即是21CFR 的210 与211 部分。

cGMP法规要求制造工艺应该被设计和控制来确保中控物料和最终产品符合预先确定的质量要求，而且工艺被持续和有效的控制。§211.100(a)提供了工艺验证的基础，其指出，“应当有设计的书面的用于生产与工艺控制的程序，用以保证其声称或代表拥有的药品鉴别、含量、质量和纯度”(重点强调)。该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。

其它的cGMP 法规界定了验证的不同方面。例如，第211.110(a)节中控物料与药品的取样和检测，要求控制程序“…应该建立，以便监控产品的输出并对有可能造成中控物料与药品特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”(重点强调)。该法规建立了这样的要求，既使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。另外，cGMP法规设定了针对验证的一系列取样要求：需要分析的样品必须具有批次代表性(§211.160(b)(3))；取样计划必须具有统计置信限(§211.165(c)和(d))；批次必须符合预先确定的标准(§211.165(a))。

除了取样要求，cGMP法规也提供了建立中控标准的要求，这也是工艺验证的一部分。

cGMP 法规要求，批样品代表的是所分析的批号(参见§211.160(b)(3))，取样计划可带来统计上的信心(§211.165(c)与(d))，即该批符合其预定的规格标准(§211.165(a))。第211.110(b)提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则，第一项，“中间物料的规格标准应该与最终产品的规格标准相一致”，相应地，对中间物料应当进行控制以确保成品能符合其要求的质量。本法规第二项原则进一步要求中控标准，“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。这项要求，部分地确立了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性。

cGMP 法规中同样描述并定义了与过程设计、开发与维护相关的活动。第211.180(e)要求，产品质量与生产经验的资料和数据要进行定期审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。产品质量和工艺性能的持续反馈是工艺维护的本质特点。

此外，cGMP 法规还要求生产药品的设施应当有合适的尺寸、材质以及布局以利于适当地操作(21CFR211.42)。设备必须是适当的设计，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途(21CFR211.63)。自动化、机械以及电子设备必须根据书面程序进行校验、检查或核实以便保证其合适的性能。

总之，cGMP 法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保工艺中间物料与成品满足其预定的质量标准，而且应当一贯如此。

4 建议

在随后的部分，FDA描述了工艺验证的一般考虑点、工艺验证的推荐阶段和产品生命周期中每个阶段的特定活动。

4.1 工艺验证的一般考虑

在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。

FDA建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科的专家，包括：工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。

在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察、联想或确认有关产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的生命周期阶段建立的书面程序进行审批。

在这个指南中，没有对属性术语（例如：质量、产品和组分）与参数术语（例如：工艺、操作和设备）进行涉及关键性的分类。对于工艺验证采用以风险为基础的生命周期方法，在整个生命周期中，把关键性看作连续的比看作间断的更有用。

应该评估所有属性或参数对工艺的作用和对产品或者中控物料的影响，重新评估的新信息也可以使用。对那些属性或参数的控制力度应该和它们对工艺的风险影响以及对工艺输出量的影响相匹配。换句话说，对于产生较高风险的属性或参数，实施较高程度的控制是合适的。FDA认为术语使用在不同场合是不同的，期望每个制造商和FDA进行关于术语定义和用途的交流。

很多产品来源单一，或者涉及复杂的制造工艺。工艺验证活动的目的是证明一批产品内部和在批与批之间是均质的。验证还提供了另一种保证，即工艺被适度地保护以避免可能会影响产品产量的变异性来源，产量的损失可能会造成市场供应问题，进而影响到公众健康。

4.2 阶段1-工艺设计

工艺设计是确定商业化工艺的活动，工艺将体现在预期的主生产记录和主控制记录上。这个阶段的目的是确定适用于例行商业化生产的工艺，可以持续的生产出符合质量属性的产品。

4.2.1 建立和捕获工艺知识与理解

一般来说，早期工艺设计实验不需要在cGMP条件下进行。如果阶段2（工艺确认）和阶段3（持续工艺核实）生产的药品要用于商业销售，应该符合cGMP法规。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。该建议与ICH的工业指南Q10 制药质量体系是一致的。各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用或者采用。

尽管经常在小规模实验室中进行，大部分病毒灭活和杂质去除研究不应该被看作早期的工艺设计试验。商业化规模的用于评估产品质量的病毒和杂质去除研究应该被质量部门进行一定程度的监管，以确保研究遵循足够的科学方法和原则，而且结论被数据所支持。

产品开发活动为工艺设计阶段提供了关键的输入数据，如：预定的剂型、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的工艺信息在工艺设计阶段可以作为杠杆。当然，全部的在商业化生产中典型的输入变量在这个阶段一般是不知道的。应考虑商业生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。然而，在这个阶段，商业化生产的全部输入量变异类型一般还不为人所知。设计的可代表商业化工艺的实验室规模或中试规模的模型可以用来评估这些变异。

设计一个有效的工艺和一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(DOE)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在多变异输入(例如：成分10特性或工艺参数)与结果输出(例如：中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。风险分析工具可用于筛选DOE 研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。DOE 研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。一般而言，FDA不期望制造商研发和测试工艺直至失败。

其他活动，如：实验室规模或中试规模的实验或证明，也可以辅助对某些特定条件进行评估并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。计算机化或虚拟模拟某些单元操作或动态能提供对工艺的理解并帮助避免商业化规模的问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括任何可能存在的不同，因为，这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。

至关重要的是要把这些理解产品的活动和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制方法进行优化或变更的时候。

4.2.2 建立工艺控制方法

工艺知识与理解是为每个单元操作与工艺整体建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制方法可以设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异(并以此减少对输出的影响)，或将两种方法结合起来。

工艺控制关注变异性以确保产品质量。控制可以由对重要工艺点的物料分析及设备监控来构成(§211.110(c))。关于工艺控制的类型和程度的结论可以通过早期风险评估和增加的工艺经验来得到。

FDA期望工艺控制包括物料质量检查和设备状态监控。特别注意的是，通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少的2个方面：

(1)由于取样或检测的局限，产品的属性不容易被检测(例如：病毒的清除或微生物污染)；

或(2)当中间体和产品不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这些控制应包括在主生产与主控制记录里(参见21CFR 211.186(a)与(b)(9))。

更先进的方法，可能会涉及过程分析技术(PAT)，可能包括使用及时的分析与控制回路来调整工艺条件，使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT 战略中，工艺确认的方法将不同于其它的工艺设计。关于PAT 工艺的进一步信息可以在FDA 的PAT 工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”中找到。

设计的商业化生产与控制记录，其中包含操作限度与工艺控制的总体策略，应转到下一阶段进行确认。

4.3 阶段2-工艺确认

在工艺验证的工艺确认（PQ）阶段，工艺设计被评估以确定是否工艺能够进行重复性的商业化生产。这个阶段有两个要素：

(1)设施设计、设备与公用系统的确认；

(2)工艺性能确认(PPQ)。

在第二阶段，必须遵守符合cGMP 的程序，而且在商业化销售前成功地完成第二阶段也是必要的。本阶段所生产的产品如果是可接受的，则可予以放行并销售。

4.3.1 设施设计与公用系统与设备的确认

某一生产设施的正确设计，参见cGMP 法规21 CFR 211 之C 部分的建筑和设施一节。至关重要的是采取行动以保证适当的设施设计以及在PPQ之前的试车调试。在这里，所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动在本指南中被称为是确认。这些活动一定是先于产品的商业化规模的生产。

公用系统与设备的确认一般包括以下活动：

• 基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。

• 核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行安装(例如，用适当的材料按设计建造，能力和功能，以及正确的连接和校验)。

• 核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括在负荷中挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括干预、中断以及重启功能，正如日常生产中期望的那样。操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力。

公用系统与设备的确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分某些活动的优先次序，并能辨识确认活动中性能与文档的投入水平。这个计划应该确定：

(1)所用的研究或试验；

(2)用来评估结果的适当标准；

(3)确认活动的时间限定；

(4)相关部门和质量部门的责任；

(5)用于归档或审批该确认的程序。

项目计划还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写报告进行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与报告(21CFR 211.22)。

4.3.2 工艺性能确认

工艺性能确认（PPQ） 是第2 阶段工艺确认的第2个要素。PPQ 将实际设施、公用系统、设备(每件已确认好的)以及训练有素的人员，与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起来生产商业化批号的产品。一个成功的PPQ 将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺已按预期实施。

这一阶段的成功发出了一个重要信号，是产品生命周期的重要里程碑，生产企业在开始商业化销售之前成功完成PPQ。决定开始商业化销售应该从商业化批次中得到数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证，以确保商业化工艺按照预期运行。

PPQ 的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平以及展示出来的控制措施。应使用从相关研究中累积的数据(例如：设计的实验、小试、中试及商业批次)来建立PPQ的生产条件。例如，为了对商业化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑规模的影响；当然，如果有工艺设计数据可以提供保证，探索完整的商业化规模的操作范围也不总是必须的。足够相似产品和工艺的先前可信的经验也可提供帮助。此外，FDA强烈建议公司采用客观方法(如：统计图表分析)，只要是可行和有意义的，来实现充分的保证。

大多数情况下，PPQ 将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及比例行商业化生产更严格检查的工艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，较高水平的审核、测试和取样应该贯穿于工艺核实的全过程，用以确定特定产品和工艺例行取样和监控的水平和频率。高强度的取样和监控持续时间应该考虑，但是不限于产量、工艺复杂性、工艺理解的水平和来自相似产品和工艺的经验。

一些物料如树脂柱或分子过滤介质，可在多大程度上进行重复使用且对产品质量没有不良影响，可在相关的实验室研究中进行评估，这些物料使用寿命应该通过商业化生产中持续的PQ方案进行证实。

使用PAT 的生产工艺可以保证有一个不同的PPQ 办法。PAT工艺被设计成对中间物料的属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺，以便工艺保持在所设计的输出物料的质量。该工艺设计与工艺确认阶段应该聚焦于测量系统和控制回路来衡量属性。无论如何，工艺验证的目标是一样的：建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。

4.3.3 工艺性能确认（PPQ）方案

一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案在工艺验证的这个阶段是必不可少的，FDA建议该方案应探讨如下要素：

• 生产条件，包括：操作参数、工艺限度以及成分(原材料)的投入。

• 待收集的数据，以及何时、怎样对其进行评估。

• 每一个重要工艺步骤应做的检测(中间控制、放行和特性)以及验收标准。

• 每一单元操作与产品属性的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率。样本数量应足够以便提供充分的批内与批-批之间质量统计的保证。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛。

• 以科学和风险为基础的判断标准和工艺性能指示物，得出工艺是否能始终生产出优质产品结的能力，应包括以下内容：

——用于分析所有已采集数据的统计方法的描述(例如：用于定义批内及批-批间变异性的统计图表分析法)。

——解决预期条件偏差的规定以及对不符合数据的处理。对于PPQ 项目而言，如果没有证明文件和科学基础上的判定，数据不应被排除于进一步的考虑之外。

• 设施的设计与公用系统和设备的确认、人员培训与资质以及物料(原材料与容器/密闭材料)来源的核实，这些如果先前没有完成的话。

• 检测工艺、中间体与产品所使用分析方法的验证状态。

• 适当部门与质量部门的审核与批准。

4.3.4 PPQ方案执行和报告

PPQ方案只有经过所有的适当部门包括质量部门的审核与批准后方可实施。任何偏离既定的方案，必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离实施前也必须经过所有适当的部门以及质量部门的批准(§211.100)。

在PPQ方案执行过程中，必须遵循商业化生产工艺与常规程序(§§ 211.100(b)和211.110(a)条)。PPQ 批次的产品应当是在正常条件下，由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常操作条件应包括公用系统(例如：空气处理和水净化)、物料、人员、环境和生产程序。

PPQ方案完成后，记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成，该报告应：

• 讨论并相互参照方案的各个方面；

• 按照方案的规定，汇总所收集的数据并进行分析；

• 评价任何意料不到的观察结果以及方案中没有规定的额外数据；

• 总结和讨论所有生产中的不符合项，如：偏差、异常检测结果或其他的与工艺有效性相关的资料；

• 充分详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更；

• 明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合，以及工艺是否可视为处于足够受控状态。否则，该报告应阐明在能得出这样一个结论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上，考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编，这种理由也是批准该工艺并放行该验证批次产品所需的；

• 包括所有适当的部门与质量部门的审核与批准。

4.4 阶段3-持续工艺核实

验证中第3阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状态)。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统，用来探测与所设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP要求，尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据，将可以探测非预期工艺的变异。评估工艺性能来确定问题和决定是否必须采取措施以纠正、参与和预防问题来确保工艺处于监控中(§211.180(e))。

必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据(§211.180(e))。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的信息应该能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。

FDA建议由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。程序还应当防止对单一事件以及不能探测非预期的工艺变异。应当收集生产数据以便评估工艺的稳定性与工艺能力。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当，这些努力能够识别出工艺的变异性和潜在的工艺优化的趋势。

好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源并建立适当的检测、控制和/或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。当然，某一工艺可能会遭遇到这样的变异来源，即该变异是以前未曾探测到的或该工艺以前没有暴露出来的。许多工具和技术，某些统计的以及其它更多定性的方法，可用于探测变异，识别它，并确定其根本原因。FDA建议生产企业使用任何恰当和可行的定量的、统计的方法。详细检查批内与批间的变异，以此作为一个全面的持续工艺核实项目的一部分(§ 211.180(e)）。

FDA建议在工艺确认阶段已经建立的水平上对工艺参数和质量属性进行持续监测和/或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。这些评估可以为特定产品和工艺确定例行取样和监控的水平和频率提供决策基础。监测应当调整至某个在统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样和监测也应作相应调整。

变异也可通过及时评估缺陷投诉、OOS 数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良事件记录而得以发现。应当鼓励生产线操作人员与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。FDA建议质量部门定期与生产人员会面以便评估数据，讨论可能的工艺趋势或非预期工艺变异，并协调生产上的任何纠正或后续行动。

本阶段收集到的数据可以为工艺改进和/或优化提供线索，比如：通过改变工艺或产品的某些方面如：操作条件(范围与控制点)、工艺控制、成分或中间物料特性来改进和/或优化工艺。对计划的变更的描述，变更合理的理由，实施计划以及实施前质量部门的批准，这些都必须记录在案(21CFR211.100)。基于建议的变更对产品质量的可能影响，可能需要额外的工艺设计与工艺确认活动。

设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。一旦建立，该确认状态必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表来保持(21CFR 第211 部分之C 与D)。这些设备和设施确认数据应当进行定期评估，以确定是否需要重新确认以及重新确认的程度。维护和校验的频率应根据这些活动的反馈信息进行调整。

5 PPQ批次产品的同步放行

大多数情况下，PPQ 方案需要在产品商业化销售之前完成，应该获得关于工艺的高度保证。特殊情况下，PPQ 方案可以设计成在方案步骤和活动完成前来放行PPQ 的批次用于销售，例如：同步放行。FDA 希望尽量少使用同步放行。

同步放行可能适合于那些由于产品的有限性需求(如：孤儿药/罕用药和稀缺动物品种用药)之故而不经常使用的工艺，或者药品具有较短的有效期(例如：放射性药物、包括正电子发射断层显像药物)。同步放行可能也好似用于医疗必需的药物来缓解供应短缺，这些应与官方进行协调。

只有在PPQ方案被全部执行，数据被全部评估后，才能得出关于商业化制造工艺的结论。如果阶段2确认没有获得成功（例如：没有证实工艺像预期那样可以重复进行商业化规模的生产），那么额外的设计研究和确认可能是必要的。如果任何批次产品已经销售，来自于失败确认研究的新产品和工艺理解可能具有负面暗示。阶段1和阶段2工艺验证的全面执行可以排除或者最小化这种情况。

应该在PPQ方案中全面描述同步放行的条件和原理。即使基于PPQ方案的工艺性能评估是突出的，任何批次的同步放行必须符合cGMP、法规、批准要求和PPQ方案产品放行标准。PPQ方案中规定的批次放行情况应该符合满足产品质量属性的置信水平。

当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以方便客户快速反馈信息。举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定根本原因以及工艺是否应改善或变更。如果出现任何负面的PPQ研究发现或者结论，同步放行批次必须被评估，必须采取恰当的纠正措施（§§ 211.100(a), 211.180(e), and 211.192）。FDA建议，同步放行项目中的每一批也进行稳定性检测，对检测数据及时进行评估是重要的，以确保快速探测和纠正任何问题。

6 文件

在工艺验证生命周期的每一阶段，对于复杂、漫长和多学科项目的有效沟通来说，文件都是至关重要的一环。文件对于在生命周期每个阶段的其他相关人员来说也是重要的，它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。信息透明与可用性是科学方法的基本原则。这样方便了工艺的负责单位可以作出明智的、有科学依据的决定，最终支持了产品的商业放行。

cGMP 所要求的文件程度与类型在第二阶段工艺确认以及第三阶段持续工艺核实中是最高的。这些阶段的研究必须符合cGMP，而且必须由质量部门根据法规(见21CFR211.22与211.100)进行批准。病毒与杂质的清除研究，既使是小规模的试验，也有必要由质量部门进行监督。

商业生产的cGMP 文件(如：最初的商业化主批生产和控制记录(21CFR211.186)及支持程序)是第一阶段工艺设计的关键产物。FDA建议企业绘制完整的工艺流程。流程图应说明每个单元操作，其在整个工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其它工艺物料的输入(如：工艺助剂)以及预期的产出(即：中间物料与成品)。这也有助于生成和保存作为工艺进步的各种规模的工艺流程图，便于比较和判断其可比性。

7 分析方法学

工艺知识的获得依赖于准确和精密的测量技术，这些技术用于检测和检验药品原料、中间物料以及成品的质量。尽管分析方法的验证并没有在产品和工艺的开发活动中进行要求，但方法应当科学合理(例如：专属性、灵敏度及准确度)、且可靠。应保证适当的设备功能可以正确用于实验室研究。分析方法和设备维护程序、文件规范以及支持工艺开发工作的校验规范都应记录或描述。新分析技术和现有技术的修订被持续的开发，可以被用于工艺或产品的识别。当这些技术通过提供对产品质量更好的理解和控制来降低风险时，采用这些技术是特别合适的。然而，支持商业化批次放行的分析方法必须符合cGMP。临床产品的生产必须遵循恰当临床研究阶段的cGMP。

[1] 美国FDA Process Validation: General Principles and Practices.