糖尿病患者的冠状动脉疾病筛查

吉荣 等

考虑到糖尿病的发病率、死亡率和医疗成本的主要原因是由冠状动脉疾病（CAD）引起的，以预防CAD疾病进展和临床事件为目的早期诊断，具有很直观的价值。早在1998年2月，美国糖尿病协会（ADA），针对CAD（无论有无临床症状表现）的早期诊断，发布了一项关于使用危险因素筛查方法的临床指南。同时共识小组讨论了早期诊断的潜在价值以及检测的类型和频率，最关键的还讨论了适合筛查的患者特征；随后共识小组建议，被认为高风险的患者需进行专门的CAD筛查。对于无症状CAD的糖尿病患者，共识小组尤其强调风险因素的数量，而不是风险因素的严重程度。该共识小组认识到，指南阐明的立场仅代表专家的意见，而设计良好的对照试验证据缺乏。然而，不良心脏结局较高的发生率，强调了诊断性检查的重要性。该小组还建议应该进行更多的研究。

在过去的10年中，无论医生还是患者，针对糖尿病患者CAD的患病率以及影响，都大大提高了认识水平。另外，针对风险因素持续增加的问题，人们还进行了广泛的探讨。也许，最重要的是这个观点，正如有几项前瞻性干预研究结果所证明的，针对主要和次要CVD危险因素进行的调控，对患者的心脏结局有益处；并且，这些研究资料还促成了糖尿病护理新指南。这个观点，可能对糖尿病人群的风险事件会产生有利影响，至少可以使糖尿病患者获得较好的护理。在临床实践工作中，对于症状不太严重的CAD患者，积极的药物治疗（包括调整）可改善相关结局。

有几项研究纳入的受试者是无症状CVD的2型糖尿病患者，探讨了风险因素的数量是否可以用来预测心肌缺血风险的问题。但是，1998年的指南，该指南建议使用两个或更多风险因素进行对无症状CVD患者的筛查，并没有考虑用来预测心肌缺血风险。与此同时，较新的CAD诊断方法已出现，例如，CT血管造影术，CT检测冠状动脉钙化积分和心脏磁共振成像（CMR），这些技术已应用于CAD的诊断和分期。这些技术的使用，有可能影响糖尿病患者甚至非糖尿病患者。然而，强有力的“以证据为基础”的糖尿病患者CAD筛查建议资料，目前仍缺失。认识到这些问题，ADA最近就糖尿病患者CVD筛查问题，专门成立了一个专家小组。并主要致力于解决以下四个具体问题：

1. 心血管不良结局风险增加的糖尿病患者具有哪些特征？

2. 冠状动脉缺血或动脉粥样硬化的早期诊断有哪些作用？

3. 应考虑的测试或测试程序有哪些？测试的频率是多少？

4. 评估这些建议的成效，还需要进一步进行哪些研究？

我们的目标是，提供从业人员关于无症状CAD糖尿病患者具体的心脏测试信息，对于有CAD临床症状的糖尿病患者，通常会按照惯例进行心脏测试。共识小组认识到，有些CAD高危患者可能还没有获得相应治疗，因此希望这些患者可以从这个指南中获益（通过调控风险因素）。该小组还意识到了糖尿病教育干预（针对患者及家属）的需要，因为教育干预主要涉及的是针对CVD早期症状的识别和处理方法，还包括了以减少CVD风险为目的的生活方式干预。

最后，根据2型糖尿病的研究数据，人们认识到，调控危险因素的策略具有优势。然而，流行病学研究的证据表明，1型糖尿病患者的CAD事件发生率，明显高于对照组（年龄匹配）；患者45岁以后，每年的CAD事件发生率超过1%，55岁以后每年超过3%。这些估计的数据，可能并不能反映新近实施的“旨在降低风险的干预”的作用，但没有理由怀疑，此类人群（指1型糖尿病患者）的获益，不如2型糖尿病患者或者非糖尿病人群。

1．心血管不良结局风险增加的糖尿病患者应如何进行筛查？

高危无症状CAD糖尿病患者的筛查战略，以确定心血管高危人群为目的，以更积极调控风险因素、医疗监督或CAD血运重建为途径，可能使患者的相关结局获得改善。然而，临床能够检测的CVD风险因素，并不总能预测哪些患者的筛查试验结果会有异常，而糖尿病患者的排除试验，也不能确定被检查者有一个良性的预后。检测心肌缺血风险或评估动脉粥样硬化的试验，并不总是能够确定那些具有斑块破裂和血栓形成风险的患者，众所周知，这些患者通常会发生急性冠脉事件。需要进一步进行侧重于血管壁生物学特性的研究，以确定急性冠脉事件的高危人群，这样的研究结果可能对未来的针对无症状患者的治疗有指导意义。

临床CAD一般分为三类：①低风险，每年CVD死亡风险<1%；②高风险，每年CVD死亡风险>3%；③中等风险，3%>每年CVD死亡风险>1%。2型糖尿病患者整体的无症状CVD风险，通常在中等风险。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，相对健康的新诊2型糖尿病患者的10年CVD死亡风险为18.9%，心肌梗死（MI）发生率为17.4%（致命性心肌梗死占8.9%）。一项糖尿病干预研究，纳入新近使用饮食干预的中年糖尿病患者，11年随访后发现，15%的患者有心肌梗死证据。

1998年的共识小组建议，具有多个CVD风险因素的糖尿病患者，所需的心脏测试可能是最高的。不幸的是，最近的研究表明，传统风险因素的数量，并不能预测心肌缺血风险。

在表现CAD临床症状的患者，使心肌梗死或心脏猝死风险增加的临床证据包括：①其他动脉粥样硬化性心血管疾病，②肾病，③心电图异常，④糖尿病并发症（包括自主神经病变），⑤年老，⑥性别和⑦心血管相关危险因素。虽然这些因素可能无法特异性预测心肌缺血风险的存在，但是为了确定CVD事件风险的患者，它们仍然值得慎重考虑。

其他动脉粥样硬化性血管疾病

糖尿病患者如果临床上出现明显的动脉粥样硬化病变（累及下肢、脑、肾脏和肠系膜动脉），表示该患者的心血管不良结局风险增加，可能还表示有高危冠状动脉粥样硬化风险。跛行或外周动脉疾病无症状的患者，其中90%的死亡原因可归于CAD。疾病既往史很重要，因为以此可以确定血管性疾病（短暂性脑缺血发作、肠系膜缺血或跛行）的存在。降低的踝肱指数（ABI），对于未来的CVD事件风险的增加，是一个敏感的指标。

微量白蛋白尿与慢性肾病

在1型或2型糖尿病患者，微量白蛋白尿预示着心血管疾病并发症风险和进展为显性肾病风险的增加。肾功能减退的1型糖尿病患者，往往会进展为动脉粥样硬化。存在慢性肾病的2型糖尿病患者，心肌梗死（MI）和心脏猝死的风险非常高，有40%的患者在5年期间会发生一次心脏不良事件。针对无症状CAD糖尿病患者的研究结果显示，微量白蛋白尿在一些患者（但不是全部）可用来预测心肌缺血风险。

静息心电图异常

对于无症状CAD的2型糖尿病患者，偶尔会发生静息心电图未记录到MI的情况（异常Q波或T波倒置）。异常Q波、T波倒置或左束支传导阻滞，通常会使临床工作者怀疑CAD和心肌缺血。对这些患者进行的测试，可能不应该被认为是“筛查”，而是对一个临床参数的客观异常进行的评估。然而，在无症状CAD糖尿病患者，非特异性ST - T波改变，也是心肌缺血的一个强有力的预测参数。

自主神经病变

在2型糖尿病患者，心血管自主神经病变的总体预后较差。人们对于相关机制仍知之甚少，可能包括缺血导致的意识损害、CAD确诊延迟或因交感神经活性增强引起的血流动力学不稳定。自主神经病变也可能平行于心脏危险因素，后者包括高血糖、血脂异常和肾病。DIAD（Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics）研究结果显示，自主神经病变是心肌缺血的一个主要预测因素。最近ADA建议，2型糖尿病确诊时或1型糖尿病确诊后5年，应对心脏自主神经病变进行筛查，内容至少包括植物神经功能异常的既往史和体征。以下情况下应考虑心脏自主神经病变的可能性，包括：①不明原因的心动过速，②体位性高血压和/或低血压，③其他外周自主神经病变。

视网膜病变

在1型和2型糖尿病患者，糖尿病视网膜病变，不仅是微血管病变的一种表现，而且还是CAD危险因素的一个预测因素。在临床研究中，视网膜病变在一些患者（不是全部）和心肌缺血相关。

高血糖

在糖尿病患者，高血糖和微血管病变的相关强度，强于和动脉粥样硬化以及大血管病变的相关强度。在临床试验中，以改善血糖控制为目的的干预措施，可降低1型和2型糖尿病患者的冠脉事件的发生率，还可降低1型糖尿病患者的CVD死亡率。因此，未获得治疗的慢性高血糖状态，可以看作是CVD的一个危险因素。

年龄和性别

和男性相比，女性糖尿病患者的心血管疾病风险较高，但是，就心血管事件的绝对风险而言，男性糖尿病患者高于女性。年龄是一个重要的心血管疾病风险因素，在年龄超过65岁的2型糖尿病患者，心肌缺血的发病率显著增加。

不明原因的呼吸困难

临床上常见的气短主诉，医生并不能确定是否是由于心肌缺血（等于心绞痛）或仅仅是由于肥胖引起的。然而，意识到这一点很重要，不论什么原因引起，无法进行锻炼的患者，其CVD风险增加。这些患者的心肌缺血发病率也增加，一旦发病，预后可能很差。

多重心血管危险因素

2型糖尿病患者往往有多重心血管危险因素，包括高血压、血脂异常、运动缺乏、吸烟和腹部肥胖。同时具有多重危险因素的患者，心血管风险将大大增加。此外，对这些危险因素进行直接干预，将显著改善患者心血管疾病的预后。尽管有理由认为，对这些患者进行筛查是合乎逻辑的，但是最近的一项针对2型糖尿病患者筛查CAD的研究结果显示，从心肌灌注成像（灌注对比剂配合快速成像序列获得对比剂首过心肌的图象,由于心肌细胞外间隙内的对比剂浓度和冠脉血流量呈正相关，称为灌注成像）无法获得心肌缺血相关风险因素的数量。

对于CVD事件最高危人群，根据现成的临床数据，我们的临床鉴别能力仍然需要提高，因为他们应该优先获得额外的诊断和/或干预性治疗。对于无症状CAD糖尿病患者，无论有无心肌缺血既往史，以风险因素数量为基础的方法，虽然还没有被证明是有效的，但是简单明确，它仍然可能是某些患者的CVD事件风险的预测因素。一些研究结果已证明了它的这种效果，这些研究包括Framingham试验（涉及的糖尿病患者人数不到400人）、UKPDS试验（仅涉及新诊的糖尿病患者，并排除了存在明显合并症的患者）和其他人群的相关数据。总体而言，这种方法还算成功。

2．冠状动脉缺血或动脉粥样硬化早期诊断的作用是什么？

随着无创性成像技术的不断发展，CAD无创诊断的确诊率也大大提高了。冠状动脉粥样硬化的确定，现在可能使用CT检测冠状动脉钙化积分的方法。CT检测冠状动脉造影术，也被用来确定动脉粥样硬化相关疾病，以评估个别病灶狭窄的程度。采用无创性成像检测冠状动脉粥样硬化的信息资料，已受到广泛关注。虽然“图像”可以相当形象地提供冠状动脉粥样硬化的客观证据，但是这些检查应如何影响管理决策，尚未确定。例如，对于无症状CAD的中年或年老的糖尿病患者，他们已经接受了动脉粥样硬化相关危险因素的广泛治疗，考虑到“常规”冠状动脉成像的目的（提供针对风险因素治疗的依据），对于此类患者，冠状动脉成像是没有必要的。

冠状动脉粥样硬化，可能存在心外膜冠状动脉的狭窄，使血流的流量受限。血流受限是冠状动脉粥样硬化的一个主要不良结果，是“缺血性心脏病的病理基础”。有一项大型研究审查了心肌缺血和冠状动脉解剖结构上的关系。尸检报告的结果表明，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者CAD的多血管病变严重程度的发生率更高。心肌缺血（通过无创性成像术检测）的预后优于心绞痛。因此，在无症状CAD患者，评估心肌缺血存在和程度，有助于确定这些患者，他们可以从冠状动脉血运重建术中获得生存益处，尤其是那些大面积心肌受到损害的患者。

糖尿病患者的动脉粥样硬化性血管疾病的风险偏高，在无症状或明确CAD的患者，建议进行针对危险因素的积极治疗。在糖尿病患者，冠状动脉成像并不能显示冠状动脉粥样硬化的存在，只能显示疾病的进展程度。如果影像图显示疾病进一步加重，则可能需要进一步的检查，以确定那些具有明显心肌缺血的患者。根据资料和广泛的临床实践，对于严重心肌缺血（涉及大面积左心室）的患者，可考虑冠状动脉造影和血运重建。“严重”缺血的确切定义尚未建立，相关的前瞻性研究的数据缺乏，但现有的数据表明，对于涉及10%或更多缺血面积（左心室）的患者，和单纯的药物干预相比，心肌血运重建术的治疗效果更好。针对糖尿病患者的回顾性研究也显示类似结果。

最近完成的COURAGE试验（Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation），涉及2，287名稳定型心绞痛患者，结果显示，就总死亡率或心肌梗死发生率而言，单纯的药物强化治疗的效果，和介入治疗联合药物强化治疗的效果一样。对于存在严重缺血的无症状CAD患者而言，和药物强化治疗相比，心肌血运重建术使患者有更多获益；但是这个观点仍未获证实。目前有几项相关的前瞻性研究正在进行。

建立“缺血性心脏病”的诊断，包括冠状动脉粥样硬化负荷的定义，是否有其他益处？一些人认为，给存在的疾病下个定义，有利于加强患者对药物治疗的依从性，当然这个观点还没有被对照研究所证明。对于临床有CAD症状表现的患者，干扰CAD诊断的负面因素可能包括：焦虑、测试结果假阳性和假阴性。由于医疗资源的制约，成本因素也需纳入考虑。

总之，针对冠状动脉粥样硬化/缺血性心脏病的早期精确诊断，主要使那些具有严重器质性病变的患者获益，尤其是进行心肌血运重建术的患者。然而，对于大多数糖尿病患者而言，在决定采用针对危险因素的药物治疗之前，并不一定要进行CAD确诊测试，因为我们必须考虑到这个测试的广泛性和昂贵性。例如，年龄小于40岁、病程20～25年的1型糖尿病患者，进行积极的他汀类药物或阿司匹林治疗（根据目前的指南）可能有效。

3.应考虑的测试或测试程序是什么？测试频率是多少？

1998年ADA的共识小组建议使用运动心电图进行筛查，筛查对象是高风险患者，这个高风险依据是风险因素的数量或存在动脉粥样硬化的其他脏器。仅静息心电图异常的患者，建议最初使用成像检查技术来确定是否存在心肌缺血。在过去的几年中，心血管造影术获得了重大发展。我们注意到，最近的研究表明了心脏CT对于疾病预后的价值。

进行无症状CAD患者的广泛筛查的战略，仍然不明朗，因为数据库资料非常有限，前瞻性临床试验资料也很缺乏。如果临床医生怀疑一位无症状CAD患者，那么接下来的一步，就是进行心脏CT检测，以确定是否存在冠状动脉钙化。冠状动脉钙化评分，对于整体的冠状动脉粥样硬化负荷，以及识别无症状心肌缺血高危患者，都是一个很好的指标。冠状动脉钙化评分，也可能用来识别那些随后有冠脉事件风险的患者，但这要以充分了解患者的心血管风险状况为前提。更新后的ADA科学声明显示，冠状动脉钙化评分的测试，对于Framingham分层确定的低风险人群没有价值，其中可能包括糖尿病患者。冠状动脉钙化评分的测试可能只对于Framingham分层确定的中等风险人群有用。此外，美国心脏病学院（American College of Cardiology）的心脏CT使用指南认为，使用心脏CT筛查无症状CAD的Framingham分层确定的中等风险人群的益处，目前还不清楚。

一些研究表明，冠状动脉钙化评分，对于识别心肌缺血高危患者有价值。这些观察性的研究结果显示，冠状动脉钙化评分<100的患者，心肌缺血的可能性微乎其微；而冠状动脉钙化评分≥400的患者，心肌缺血的可能性相对较高。应该指出，这些研究所纳入的患者，因临床体征或症状都进行了负荷试验，也就是说，这些人群存在CAD的可能性高于既定的筛查人群。没有专门针对糖尿病患者的研究。然而，有研究结果显示，在无症状CAD的糖尿病患者，冠状动脉钙化评分较高的患者，其心肌缺血的发生率也较高。在该研究中，近三分之一受试者的冠状动脉钙化评分> 400，28%的患者的心肌存在大面积缺血。

应根据临床判断来进行冠状动脉钙化筛查，只有当结果有可能改变患者的管理，才考虑进行测试。老人和肾功能不全者，冠状动脉钙化患病率非常高，但是他们的冠状动脉钙化评分偏低，这因此限制了这种测试的价值。在这些患者（指老人和肾功能不全者）中，任何筛查试验可能被视为是不恰当的。另外，人们可能会直接进行负荷试验以评估心肌缺血。

冠状动脉钙化评分> 400的糖尿病患者，进行进一步测试似乎是合理的，当然同时还需考虑其他因素，如，年龄和肾功能。以分值400为阈值，依据的是2006年美国心脏病学院的相关标准。进一步测试，可以包括心肌灌注显像和负荷超声心动图（目的是检测室壁运动异常）。心脏磁共振成像（MRI）可以用来评估心肌灌注、室壁运动或两者兼而有之，但因为成本问题获得广泛使用。

4.评估这些建议的成效，还需要进行哪些研究？

优化CAD筛查策略，有相当大的价值。CARDS试验（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study），纳入的受试者是无心血管既往史的2型糖尿病患者。在这项研究中，积极治疗组（低密度脂蛋白胆固醇降至约80 mg/dl）的患者，每年主要心血管事件发生率在1.5%。该项研究结果强调，指南确定需要强化治疗的2型糖尿病患者，类似于心脏事件风险分层确定的“中度风险”（每年1～2%的事件发生率）人群。COURAGE试验结果表明，糖尿病患者的整体CAD事件发生率，每年近5%，这再次表明了，无论药物强化治疗还是介入治疗，仍存在显著的剩留风险。

这些研究结果似乎在强调，对于进行药物强化治疗的患者，需要一个更好的方法对剩留风险进行再分层。

首先，检测并优化风险预测模型，数据以国家登记册为基础，因为这将有助于“捕捉”一般人口的危险因素数据。对于评估对象而言，捕捉的数据很明显需要具有广泛性，以便能够充分代表两性和所有种族群体。就目前来说，我们的数据可能会基于人口分析的临床试验。

BARI2D试验（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes），主要涉及的是2型糖尿病患者。在这项试验中，已存在CAD的患者（未进行血运重建术），被随机分到血运重建术联合积极药物管理组。该试验认为，血运重建术（联合积极药物管理）能够使患者获益。这对于无症状CAD患者的治疗，提供了可优化的重要信息。这些试验结果将提供给指南进行修改的基础。

未来的研究应包括创新性的方法，内容主要涉及到的是斑块的结构和稳定性，考虑生物标志物的使用，也许还需纳入基因检测联合成像技术。这些试验应明确包括具有较强代表性（指糖尿病死亡率较高）的妇女和少数族裔。这作为未来试验的一部分将是关键，因为以此将确定CAD筛查是否具有成本效益，并有助于提高患者对降低风险疗法的依从性。

结论

无症状CAD糖尿病患者（相当于CVD事件分层的中等风险人群）的常规CAD筛查，很难获得数据支持。上文提到的建议，即，依据风险因素的数量对糖尿病患者进行危险分层的策略，还没有被证明有效。问题仍然存在，是否冠状动脉成像对某些糖尿病患者会显得尤为适宜。据推测，临床上进行这种测试，是因为医生怀疑患者短期内的CVD事件风险偏高。进一步对糖尿病患者特有的“风险预警因素”进行筛查，可能有助于确定这些患者。对于临床认为属于极高危人群的患者，检测冠状动脉钙化积分可能是合理的第一步；如果冠状动脉钙化积分表示存在大量的动脉粥样硬化负荷，后续则需采用成像检查技术来检测。