关注非酒精性脂肪性肝炎

拉希米

关注非酒精性脂肪性肝炎

拉希米

非酒精性脂肪性肝炎是肝脏炎症常见的一个原因，与肥胖、胰岛素抵抗及高血脂有着密切关联。有人担心随着肥胖病的流行增加，它可能最终成为肝脏衰竭的最常见原因，导致发病率和死亡率明显增加。临床上需要鉴别排除肝脏炎症的其它原因尤其是酒精性肝病，肥胖患者通过血液检查及代谢检测即可诊断该病。尽管在发病机理及有关针对发病机制方面多个药物靶向治疗的试验上取得新进展，但是在治疗方面尚没有统一的指南。许多学者提倡减轻体重、有效控制血糖及避免使用引起脂肪浸润的药物。本文主要详述对该病的发病机制及治疗模式包括减轻体重的外科手术等方面的认识。

肝脏脂肪浸润很久以前就有了描述并且被认为与酒精性肝病有关。1980年Lugwig学者提出了一种无酒精摄入的状况下非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的概念。20世纪90年代非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率开始增加，其与肥胖发病率相似，现在已得到广泛的认可。其实质包括单纯性脂肪变性，NASH及肝硬化，是慢性肝病最常见的原因。NAFLD与NASH的流行率大致为20%～30%与3.5%～5%。与非西班牙裔白种人相比，墨西哥裔美国人NASH流行率更高，即使在控制肥胖与体脂分布后也存在这种情况。在回顾已有数据时，NASH的重要性现在变得更明显，分析显示有10%～15%的患者组织学检查证明NASH发展为肝硬化及诸如肝衰竭与肝细胞肝癌等并发症，并且NASH患者生存率较低。不幸地是，即使NASH发病率呈恐怖性增加，目前尚没有可以用来治疗的确切药物。当前有许多药物正在进行评估，它们针对于肝脏脂肪变性或发展为脂肪性肝炎的不同阶段。NASH与酒精性肝病的实验室及组织学检查十分相似，需要仔细鉴别诊断，因为他们的治疗及预后相当不一样。

发病机理

脂肪肝发展为NASH的常见机制被描述为“两次打击”假说。第一次打击涉及到大囊泡，其原因与肝脏脂肪合成增加及肝内脂质转运减少有关。虽然胰岛素抵抗在这个过程中起了很重要的作用，但是一旦脂肪变性发生，则频繁地加重胰岛素抵抗并激发恶性循环。初步研究显示胰岛素增敏药有效，这证明了在NASH发病机制中胰岛素抵抗扮演着重要角色。细胞核受体触发胰岛素效应失败，进而导致胰岛素抵抗、肝脏炎症并最终出现肝瘢痕化。罗格列酮治疗可减少肝急性期反应物(C反应蛋白与血清淀粉样蛋白A)的表达，表明改善胰岛素敏感性与炎症减轻相关。

第二次打击的发生与肝氧化应激增加有关，可能起因于游离脂肪酸代谢增强，抗氧化剂活性减弱，线粒体解耦联蛋白活性增加，和/或肝脏内毒素水平增加等。氧化应激主要是线粒体功能异常的一种结果，致炎症细胞因子被认为在单纯性脂肪变性发展为脂肪性肝炎与肝硬化过程中起了中枢性作用。

越来越多的证据支持抗氧化剂在预防肝脏氧化性损伤方面的作用。在Harrison的一项研究中，采用维生素E与维生素C联合治疗6个月，结果显示组织学上有明显的改善。在另一项研究中，与年龄和体重指数相匹配的健康对照中，NASH患者的抗氧化性维生素的饮食摄入明显要低得多。可导致脂肪酸摄入增多的遗传因素促进了过量的肝脏脂肪形成，这些遗传因素包括导致瘦素缺乏或瘦素受体抑制的变异以及诱导胰岛素、胰岛素样生长因子或者胰岛素反应转录因子变异。瘦素能够发出“饱感”信号，并可提高胰岛素敏感性。尽管血浆瘦素水平升高，NASH患者并不能感觉到正常的饱满感，同时也存在胰岛素抵抗。因此，高胰岛素血症与瘦素信号缺陷是NASH早期的显著性特征。也有研究显示瘦素与星型细胞激活存在明确关联，肝细胞炎症导致肝脏星型细胞激活，而星型细胞在肝纤维化发病机制中具有重要作用。胰岛素水平增加导致肝星型细胞分泌的纤维生长因子增加。

有证据支持以下假说即血管紧张素Ⅱ促进星型细胞激活、去分化变成肌纤维母细胞。而且，血管紧张素Ⅱ促进肌纤维母细胞收缩与增殖并促进炎症细胞因子的释放及细胞外基质的沉积。

临床表现

2 型糖尿病、胰岛素抵抗、中心性肥胖及血脂异常是NASH发生的危险因素。最初大部分NASH患者是没有症状的，或者只是表现为常规体检发现肝功能异常，很少有患者表现为诸如疲劳及非特异性右上腹痛等症状。不容忽视的一点就是需要仔细采集病史排除明显饮酒史，明显饮酒是指男性一天喝酒2份以上(20 克/天)，女性一天喝酒1份以上(10 克/天)。其它肝脏疾病中也有发现脂肪浸润，因此需要进行鉴别诊断。最后很重要的一点就是要总结患者服用的所有药物包括非处方药、中草药及维生素补充剂，实际上在其它危险因素存在的基础上，许多药物能促使或者加速脂肪性肝炎的发生。

随着肝纤维化的进展，患者表现为典型的肝硬化表现，如蜘蛛痣、腹水、踝部浮肿及容易擦伤。有人提议一旦归结为原因不明的肝硬化，则很有可能就是尚未被认识的“终极”NASH。

诊断

如果患者转氨酶升高并且有明显的代谢综合征，就可以考虑诊断NAFLD，尽管转氨酶水平有波动或者偶尔有数次在正常范围之内。NASH与单纯脂肪变性的确切区分需要肝组织活检，但是这在以人群为基础的检查中不切实际。

在一项有733名患者参加的研究中，所采用的包括年龄、体重指数、血小板计数、白蛋白、AST/ALT比率等的多变量模型有很好的鉴别能力去识别发展为肝纤维化的患者。此外，需要排除引起酶及代谢谱变化的其它原因。

在NAFLD早期丙氨酸转氨酶(ALT)比天冬氨酸转氨酶(AST)要高，随着肝硬化的发生AST则比ALT要高。转氨酶值通常低于正常上限的4倍，但是转氨酶正常不能排除NAFLD。这些转氨酶的高低与潜在的肝脏疾病的严重程度存在强相关。现在有人用脂肪检测（Steato Test）来诊断肝脏脂肪变性以及用Nash检测（Nash Test）来诊断NASH，这些检测利用非浸入性生物标志物诸如γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素、结合珠蛋白、α2巨球蛋白以及载脂蛋白A1等。尽管如此，这些方法尚未被推荐应用于常规临床实践中。

NASH没有单一特异性的组织学病变，相反可出现多种相互影响的病变结果。诊断NASH有三种组织学病变：3区大泡性脂肪变（zone 3 macrosteatosis）、肝细胞性气球样变（hepatocyte ballooning）以及混合性小叶性炎症（mixed lobular inflammation）。虽然其它病变比较常见，但不是必需的，包括轻中度肝门性炎症（portal inflammation）、嗜酸性小体、糖原生成胞核、枯否细胞糖化酵素后碘酸染色、脂肪肉芽肿、窦状隙周3区纤维化以及肝细胞与巨线粒体Mollary玻璃样变。由于肝活检检验的只是一个很小样本的肝组织，且NASH组织学病变是不均衡地分布于肝实质，因此肝活检尚不能精确反映病变的程度或者用于诊断。

非侵入性放射性检查如超声、CT及MRI在诊断脂肪变性方面十分敏感，但是它们不能区分肝纤维化与NAFLD的非进展形式。CT与超声仅仅在肝实质有超过33%的脂肪时才非常敏感。

治疗

非药物治疗

增加肝脏氧化应激的因素均能促进肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎的发展。避免饮酒、减轻体重、低脂饮食、体育锻炼以及糖尿病患者的严格血糖控制均能帮助抑制疾病的进展。

通过饮食及运动锻炼来减轻体重应该循序渐进，每周体重减轻不应超过2磅。减轻体重及运动可以帮助改善胰岛素抵抗，运动也能提高肌肉胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗对NASH的影响。

虽然体重减轻迅速，但是对病态肥胖的减肥手术确实能显著地帮助NASH。例如，Dixon等研究显示，在接受腹腔镜下胃束带术后体重减轻约40kg的患者中，有82%的患者的NASH得到缓解。而伴随着体重的减轻，有代谢综合征的患者在脂肪变性、坏死性炎症及纤维化方面表现出了更大的改善，同时也表明代谢综合征的几个重要组分的改善对肝病十分有益。这可能和与肥胖相关的细胞因子及慢性炎症的减少有关。

药物治疗

奥利司他/西布曲明肥胖的NASH患者使用奥利司他的临床试验显示，体重平均下降10.3kg，血清转氨酶水平有显著性下降。一项为期6个月的初步研究表明，西布曲明可以减轻体重，改善胰岛素抵抗及生化指标。

维生素有研究显示单用维生素E或者联合匹格列酮或维生素C治疗可以使ALT下降，因此一些肝病医师临床上会应用维生素E治疗。不过，考虑到最近大家对因补充维生素E引起死亡率增高的担心以及维生素E对NASH的有益证据尚不充分，目前维生素E没有被强烈推荐临床应用。

针对胰岛素抵抗的药物二甲双胍与噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，其作用可以减轻胰岛素抵抗。由于胰岛素抵抗与NASH发病机制密切相关，在这些药物方面已经做了大量的研究工作。

二甲双胍通过减少肝葡萄糖输出及增加外周肌肉的葡萄糖摄取来起作用。二甲双胍也能增加脂肪酸氧化及抑制脂肪形成。一项有关脂肪与限制热量饮食的试验，分成包括二甲双胍组及不包括二甲双胍组，随访6月，结果显示在二甲双胍组转氨酶水平下降，胰岛素及C肽水平更大程度地得到改善。在其它随机试验中，与维生素E和减轻体重比，单用二甲双胍可以使转氨酶水平正常化。尽管胃肠有些不适，但是二甲双胍还是能很好地被耐受。另一方面，使用二甲双胍尽管显示生化指标有改善，但是组织学数据仍然十分有限。而充血性心衰患者及肾功能不全患者应该避免使用二甲双胍。

噻唑烷二酮类通过作用于脂肪组织过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)来减轻胰岛素抵抗。多项研究已表明匹格列酮与罗格列酮在转氨酶与肝组织学上具有改善作用。心血管效应、充血性心衰及体重增加的副作用已经限制了它们的长期使用。那格列奈、莫格他唑、利莫那班对肥胖者具有减轻体重作用，但是支持NASH应用这些药物的证据有限。

降脂药物由于高血脂是代谢综合征的组分之一，已有研究贝特类与他汀类药物用于NASH治疗。一项试验研究显示吉非贝齐具有改善转氨酶的作用，尽管没有其它贝特类药物重复该试验。贝特类作用机制复杂，影响数条作用途径以致减低甘油三酯及增高高密度脂蛋白。

帕伐他汀与阿伐他汀通过抑制羟甲基辅酶A还原酶(胆固醇代谢的关键酶)起作用，研究显示两者均可以改善转氨酶水平。有人担心使用他汀类药物会引起肝毒性增加，但是在研究中使用标准剂量的他汀类药物尚未见有肝毒性。

抗氧化剂维生素E与维生素C上面已经提及。甜菜碱是胆碱(加速合成S-腺苷甲硫氨酸)的一个代谢产物,它是一种强抗氧化剂，已有小样本研究显示可以改善肝脏生化及组织学情况。

肿瘤坏死因子(TNF)-α是一种前炎症介质，在肝细胞炎症及细胞死亡中起了明显的作用。己酮可可碱是一种TNF-α抑制剂，研究显示其在转氨酶及胰岛素抵抗方面具有改善作用，不过恶心是一个较为显著的副作用。

熊脱氧胆酸(UDCA)是一种由Lindor及其同事试验过的细胞保护药物，在一项双盲、安慰剂对照试验中并没有显示任何明显的益处。

其它动物研究显示使用肾素-血管紧张素系统抑制剂可以显著减轻肝纤维化及星型细胞激活。在肝纤维化发病机制中星型细胞十分重要。在NASH及高血压患者中开展的研究表明，氯沙坦可以改善纤维化指标。

结论

总而言之，NASH即将成为肝衰竭的主要原因，其发病机制将是今后讨论的焦点。尽管许多药物已经得以评价，并且更多的药物将被研究，但是还没有统一的治疗指南。其治疗的主要集中点仍然被放在减轻体重及纠正诸如胰岛素抵抗等风险因素上面。

10.3969/j.issn.1672-7851.2011.01.006

美国约克医院消化科

（中南大学湘雅二医院内分泌科/中南大学糖尿病中心罗说明 编译 周智广 审校）