急性早幼粒细胞白血病合并DIC脑出血6例分析

林瑞祥 张洪红

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓性白血病(AML)的一个亚型，又称AML-M3型，其发病率占急性髓性白血病的3.8% ～34%[1]，其临床表现，对药物的治疗反应及预后与其他类型急性髓性白血病有很大不同，特别是本病极易并发凝血功能障碍，常有严重出血，相当多的患者确诊时已伴有弥漫性血管内凝血(DIC)和纤维蛋白溶解，导致全身多脏器出血，而其中最为凶险的是颅内出血，本病由于容易出现凝血功能障碍早期死亡率高，但化疗敏感性高，如能缓解，经过规范的巩固治疗后生存时间长，我院在近7年内收治了6例急性早幼粒细胞白血病中并发弥散性血管内凝血颅内出血患者，经抢救2例达到完全血液学及分子生物学缓解，存活至今，现将诊治情况回顾分析如下：

1 临床资料

1.1 一般资料 6例急性早幼粒细胞白血病合并DIC脑出血患者均为我科2004年1月至2010年11月期间收治的患者，所有病例均经血象、骨髓象确诊，3例查PML/RARα为阳性。所有患者均为初治，男4例，女2例，年龄处于18～42岁，平均33岁。2例患者确诊时外周血白细胞低于(5×10)9/L，1例处于(5～10)×109/L之间，3例高于10×109/L，其中1例外周血白细胞高达170×109/L。所有患者确诊时血小板均低于正常，最低者为4.0×109/L。1例血红蛋白正常，其余均有不同程度贫血。

1.2 临床表现 确诊时昏迷1例，出现头痛、喷射性呕吐等颅高压症状5例，6例患者均有发热，其中高热4例，所有患者均出现不同程度的全身多发皮肤瘀点、瘀斑、球结膜出血、口鼻腔出血，2例出现上臂静脉穿刺部位巨大血肿，2例出现泌尿系出血其中1例为肉眼血尿，1例患者出现眼球后出血，并导致右眼球明显外突失明，3例出现脑疝。

1.3 影像学 所有患者头颅CT扫描均在出现颅高压或神经系统症状后12 h内进行，1例患者为右侧基底节脑出血并破入侧脑室，其余均为颅内多灶性出血，出血灶在一侧者2例，双侧者3例，其中2例为3个出血灶，3例为4以上个出血灶，2例为双侧颞叶，3例为顶叶和颞叶，1例为脑干出血。

1.4 诊断方法 诊断方法6例确诊时均在我院行骨髓涂片细胞学检查，行瑞氏、过氧化物酶、非特异性酯酶及糖原染色。3例患者经PML/RARα定量检测证实。所有患者均符合1997年第六届全国血栓与止血会议所修订DIC诊断标准[2]，并经过头颅CT扫描证实脑出血。

1.5 治疗

1.5.1 APL的治疗 给予维甲酸口服20 mg，2次/d+三氧化二砷静脉滴注10 mg qd双诱导治疗原发病，对于出现维甲酸综合征患者予地塞米松10 mg，2次/d，至少4 d。待白细胞升至10×109/L后停用维甲酸及亚砷酸，开始使用小剂量化疗，2例使用柔红霉素40 mg/d，4例使用阿糖胞苷50 mg，每12 h1次;待白细胞下降至5×109/L以下后停用，继续维持维甲酸及亚砷酸双诱导治疗直至缓解。

1.5.2 脑出血治疗 给予甘露醇、甘油果糖、地塞米松脱水降低颅内压，其中3例接受气管插管呼吸机辅助呼吸。

1.5.3 DIC的治疗 密切监测凝血功能及血象，根据具体情况补充血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等替代治疗，2例患者在使用上述血液制品前使用微小剂量甘素(5～10 mg/d)抗凝，纤溶亢进者予适量氨甲环酸。

2 结果

6例患者中死亡4例，存活2例，其中1例患者在入院次日凌晨即出现脑疝死亡，2例患者在入院2 d后因颅内出血加重亦死于脑疝，1例脑干出血患者入院时已处于昏迷状态，接受气管插管呼吸机辅助通气4 d后死亡。2例患者经上述治疗，凝血功能改善，颅内出血停止并逐渐吸收，达到血液学缓解所需时间1例为24 d，1例为35 d，3月后均达到完全分子生物学缓解，存活至今，未出现后遗症。

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病曾经属于白血病中最凶险的亚型，相当部分患者死于本病所诱发的出血，近30年来随着全反式维甲酸(ATRA)诱导分化及亚砷酸诱导凋亡在临床上的使用较单纯化疗疗效有了极大的提高，部分患者已可能通过以维甲酸或亚砷酸靶向治疗配合蒽环类药物为主的诱导缓解治疗后长期生存，甚至治愈。但是初诊时出现的严重凝血功能异常、血小板低下仍然是重要的早期死亡原因之一，特别是出现弥漫性血管内凝血伴颅内出血者死亡率极高。通过上述6例患者的抢救我们的体会是抢救的关键在于如下2点：①尽量改善患者凝血功能，纠正弥漫性血管内凝血，减轻颅内出血，降低颅内压，避免脑疝出现。必要时予呼吸机辅助通气等生命支持，为诱导缓解治疗争取时间。②用最快的速度使患者至少达到血液学缓解，随着患者凝血功能改善，血小板上升继续出血风险降低可降低死亡率。我们抢救成功的2例患者经过积极的输血和凝血酶原复合物等药物的使用同时配合使用微小剂量甘素，纠正弥漫性血管内凝血后，患者凝血功能恢复正常，保持血小板30×109/L以上，为诱导缓解争取了极其宝贵的时间。对于诱导缓解的治疗我们均使用维甲酸+亚砷酸的双诱导治疗方案，目的在于尽快使患者达到缓解，也有利于DIC的改善，从而从根本上改善患者凝血功能异常，使血小板恢复正常。Giannits[3]用亚砷酸联合全反式维甲酸对原代APL细胞进行的研究表明两种药物的联用具有协同效应，虽然有专家不主张在诱导缓解阶段同时连用亚砷酸及维甲酸，但我们认为在患者并发DIC脑出血的情况下使用以上两种药物的双诱导治疗还是必要的，原因就在于此类患者治疗窗窄，随时可能因脑出血的加重而死亡，尽快达到缓解是解决DIC改善凝血功能的根本办法。在使用ATRA的基础上加用小剂量化疗及亚砷酸诱导凋亡可以缩短患者诱导缓解时间[4]。张新华等[5]在21例APL患者使用双诱导治疗，CR率为90.5%，达CR所需时间为26 d。由于本组病例较少，随访的时间也不够长，上述方案的远期疗效还有待更多病例的积累和更长时间的观察研究。

[1]马军，王建祥，邵宗鸿，黄晓军.造血系统疾病临床诊疗规范.北京大学医学出版社，2009：146.

[2]中华医学会血液学分会血栓止血组.中华血液学杂志，1998，3(19).

[3]Giannits M，Marcel H M K，Mouniru K，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic resistant NB4 cell.Blood，1998，91(11)： 4300-4310.

[4]黄晓军.北京大学血液病研究所典型病例解析.北京：北京大学出版社，2009，5.

[5]张新华，冉启杰，等.双诱导联合蒽环类抗生素治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察.华南国防医学杂志，2009，(23)：733，71.