多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系

吕广秀 高国宇

解放军第八五医院分院儿科，上海 200235

随着人口老龄化，神经退行性疾病愈来愈多，帕金森病是老年性神经退行性疾病的其中之一，好发于65岁以上的人群。中脑多巴胺能（mDA）神经元在人类和动物的运动能力、情绪调节等重要生理过程中发挥着极其重要的作用，这些细胞功能和结构的异常与多种精神疾病如帕金森病等有着非常密切的关系。了解mDA神经元的发育过程将有助于理解这些疾病的发生和发展，但迄今为止有关这类神经元发育的分子机制还知之甚少。由于多巴胺神经元分布广泛，故其损伤不仅表现为神经元类型的临床表现，也表现出区域性的临床表现。但在发病的过程中，主要是中脑黑质中的多巴胺神经元严重受损，其他部位受损不明显。故此，帕金森病出现特有的黑质多巴胺能神经元的特异性损伤[1]。Greenamyre等[2]认为，神经元的损伤与细胞中的多巴胺本身有关，因为多巴胺或其代谢产物在氧化过程中会产生自由基，从而使神经元受伤。但是，帕金森患者的多巴胺能神经的这种细胞应激反应只产生在黑质，出现多巴胺能细胞的缺失，其他部位的细胞无此现象，此现象说明黑质与其他部位中的多巴胺能神经元存在差异[3]，现综述如下。

1 基因的差异表达

黑质中多巴胺能神经元的基因差异表达导致了细胞对帕金森病致病因子的易感性，或者增强了对细胞的保护作用。中脑腹侧区中的基因异常表达也可能是保护细胞免受损伤。两者位置相邻的多巴胺能神经元为何在帕金森病中只表现在黑质，可能是基因的选择性损伤。

1.1 α-突触核蛋白和Parkin基因的作用

α-突触核蛋白基因位于4q21～q23，全长117 Kb，为常染色体显性遗传，对一些酶进行生理调节，它是作用于细胞内的多巴胺存储来调理多巴胺代谢[4]，基因的异常可使α-突触核蛋白发生病理性积聚，形成Leny小体，导致神经元变性，而该蛋白尤其在黑质中特异表达，增加了帕金森病的好发性[5]。Parkin基因在黑质中最丰富，位于6q25.2～q27，其表达的Parkin蛋白有酶的活性，参与细胞内异常蛋白的降解，是神经元的保护剂，当基因异常，基酶的活性减弱或消失，异常蛋白不能降解，导致聚积，致多巴胺能神经元受损或死亡，而发生帕金森病[6]。

α-突触核蛋白和Parkin蛋白在人的正常脑组织中分布相似，两者均位于突触前膜，Shimura等[7]已证实α-突触核蛋白为Parkin蛋白的作用底物。故此，Parkin基因异常导致Parkin蛋白功能损害或缺失，α-突触核蛋白不能被降解在细胞内累积，最终导致细胞受损或死亡，帕金森病从而产生。

1.2 转录基因Ebf1的作用

印敏等人建立了mDA神经元分化过程中全基因表达谱及差异变化基因的数据库，转录基因Ebf1通过抑制mDA神经元向黑质致密带的迁移而调节黑质在胚胎期的形成，这对认识发育时期多巴胺能神经元富集的不同神经核团之间（如腹侧被盖区与黑质）如何分离的问题提供重要线索，也显示出基因早期对帕金森病的影响[8]。

1.3 其他基因的异常

Ptx1、Ptx2、Ptx3等基因参与调节多巴胺能神经元的分化，特别是Ptx3，与神经元的分化、发育调节关系密切。它几乎都表达于中脑的多巴胺神经元中[9]。中脑黑质中的多巴胺神经元发育需要Ptx3，Ptx3也影响中脑腹侧区的多巴胺神经元的生存，小鼠模型中去除Ptx3则出现黑质中多巴胺神经元缺损明显，似帕金森病的症状，说明Ptx3对黑质至关重要[10]。

2 胶质细胞的影响

帕金森病中，多巴胺能神经元的丢失与胶质细胞的反应性增强呈负相关。近年来的研究表明，脑内小胶质细胞的激活增加了α巨核蛋白对神经元的毒害作用，与帕金森病的发病相关[11]。小胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素α及肿瘤坏死因子α在模型小鼠黑质纹状体内有阳性表达，表明小胶质细胞介导的炎症损伤参与了帕金森多巴胺能神经元的损害过程[12]。已发现在黑质致密区中小胶质细胞的密度较其他脑区明显增高，作为脑内免疫细胞，神经损伤或凋亡的标志是小胶质细胞的增生，目的是清除细胞碎片，产生细胞调节因子，促进组织修复和介导细胞的退变[13]。星形胶质细胞在帕金森患者的黑质中呈增生状态，能产生多种具有保护多巴胺能神经元作用的营养因子，其保护作用已在实验中验证[14]。一些外界因素如：在γ-干扰素等刺激下，星形胶质细胞可产生一氧化氮等炎性因子，破坏线粒体的功能，导致神经元变性。肿瘤坏死因子则可直接作用于多巴胺能神经引起其死亡。

3 电生理特性的影响

黑质中多巴胺能神经元其突触极化激活的阳离子电流较大，ATP依赖的K+通道在黑质中水平较高，线粒体复合体Ⅰ抑制剂作用下，黑质中的K+通道易被激活，导致细胞产生中毒受损[15]。电生理的异常也能导致黑质多巴胺能神经元发生选择性损伤，但电生理的异常则定是基因分子出现异常所致，若能找到转录表达的基因对研究帕金森病也有较大帮助。已有学者利用细胞的电生理特性来分析比较帕金森病者苍白球前后区域的电生理特性的差异来明确发生异常的区域，并可作为手术治疗的指导依据[16]。

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