高密度脂蛋白的作用进展

金娴(通讯作者) 梁永杰

(1.上海浦东新区公利医院重症医学科; 2.同济大学附属东方医院呼吸内科 上海 200135)

1 既往对高密度脂蛋白作用的认识

众所周知,HDL已知为一种未来心血管事件的逆指标,被公认为在预防和治疗动脉粥样硬化方面有重要作用。探求其机理,HDL通过多种机制来发挥抗动脉粥样硬化作用。

(1)促进胆固醇逆向转运：HDL具有摄取肝脏外组织游离胆固醇的作用,并将其转运至肝脏。HDL的这种作用称为逆向胆固醇转运。

(2)提高前列环素(prostacyclin,PGI2)的活性来改善血管内皮功能。

(3)促进NO合成增加,通过NO机制扩张冠脉,增加体内心肌灌注。

(4)HDL具有直接清除氧自由基而抗氧化作用。

(5)促进纤维蛋白的溶解。

(6)HDL可通过多种机制对抗血栓的形成。

(7)HDL还有对细胞凋亡有拮抗作用。在动脉粥样硬化过程当中,血管内皮细胞凋亡是发挥一定作用的,HDL可对细胞凋亡的刺激剂起干扰作用。

对抗炎症细胞的侵润。在动脉粥样硬化过程中,可发生炎性细胞侵润。各种炎症因子可使炎性细胞侵润增加。HDL可使内皮细胞表达炎症因子减少。

HDL是颗粒大小、密度、组成及功能极不均一的一类脂蛋白,可分为前β1-HDL、前β2-HDL、HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a、HDL2b等亚类。有研究提示,HDL亚类分布的改变较单纯的HDL降低与高脂血症、动脉粥样硬化等疾病具有更强的关联。

2 HDL的抗炎新作用

但近年来发现HDL结合及中和内毒素、免疫调节、抗炎及脏器保护的新作用逐步引起大家的重视。且HDL的抗炎治疗作用有很大的应用前景和研究空间。

内毒素(endotoxin,ET)的活性成分是脂多糖(lipopolysacchride,LPS),革兰阴性细菌感染时,它可通过细胞因子介导诱发炎症反应。LPS可作用于CD14+细胞(单核巨噬细胞和中性粒细胞),使其释放出肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等细胞因子,后者作用于血管内皮细胞和血液中的细胞成分,引起全身炎症反应综合症(SIRS)和脓毒症(Sepsis),并最终发展成为多器官障碍综合症(MODS)和多器官衰竭(MOF)。长期以来,对细胞因子的拮抗和失活作用在阻止MODS和MOF的整个发展过程中效果并不理想。因此,寻找到能在细菌感染早期清除ET或使其失活,以减少细胞因子的释放产生炎症反应的措施和方法尤为重要。

LPS在血液循环中有2条路径：(1)结合到单核/巨噬细胞上,通过活化机体天然免疫机制发挥毒性作用;(2)与血浆HDL(也可以是其它脂蛋白)结合导致毒性大大被中和。体外实验证明[1]HDL能结合并中和脂多糖是因为HDL表面的磷脂单层与LPS上的脂质A结合后,可有效地封闭LPS的生物活性,从而阻断LPS与CD14的结合,降低LPS对CD14+细胞的刺激,使其释放出TNF、IL-1等多种细胞因子的能力明显下降。

研制抗炎性细胞因子制剂成为近年人们探索脓毒症防治策略的焦点,只有在LPS诱导释放细胞因子之前就将LPS结合和中和,才能更有效地控制脓毒症的发展。HDL是人体血液中正常组织成份,是体内天然的LPS清除剂,抑制LPS的毒性作用,促进其降解,并不影响抗生素的杀菌能力。因此,HDL用于抗LPS治疗是非常有应用前景的。

3 提高HDL或载脂蛋白A-Ⅰ血浆浓度

现有的临床研究已经表明,升高血浆HDL水平可减少心血管事件的发生率。动物实验也已经证实了提高血浆HDL水平对治疗炎症性疾病的价值。

3.1 药物治疗

传统调脂药物中,烟酸类及纤维酸类升高HDL作用较明显。此外,近年来出现一些升高HDL的新药,如胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein;CETP)抑制药、D4F、过氧化物酶体增殖激活受体激动药、利莫纳班、直接输注HDL或rHDL等[2]。在临床上,不一定只使用单一的药物来提高HDL-C水平,有研究者认为,联合用药疗法(尤其是他汀类药物与烟酸类)往往可取得更好的治疗效果。

3.2 基因治疗

ApoA-Ⅰ是HDL的主要蛋白成分,HDL的抗炎、抗内毒素作用功能主要是由ApoA-Ⅰ执行的。ApoA-Ⅰ体外能直接或通过LBP间接结合脂多糖,中和脂多糖毒性。ApoA-Ⅰ对巨噬细胞和中性粒细胞的功能具有抑制作用,抑制此两种细胞释放多种炎症介质[3]。

将人ApoA-Ⅰ、ApoA-ⅠV、ApoE、LCAT、LPL、SR-BI基因注入转基因小鼠,可使HDL-C浓度明显增高,缓解高脂血症。近几年来ApoA-Ⅰmilano的出现,引起了极大的关注。携有ApoA-Ⅰmilano的HDL代谢更快[4]。且研究发现ApoA-Ⅰmilano具有抑制主动脉粥样硬化[5],ApoA-Ⅰ或ApoA-Ⅰmilano对抗炎症作用的相关报道,目前甚少,有很大的研究空间。

应用基因疗法提高血浆HDL治疗CHD或者其它疾病(如革兰阴性杆菌引起的脓毒症)将会有非常大的发展前景。

4 结语

综上所述,通过对HDL的一些作用及作用机制的深入研究,我们可以更全面地了解HDL的一些新的生物活性及其在治疗领域上的应用前景,弥补过去很长时间以来对许多疾病中低HDL血浆水平治疗价值及治疗措施上认识和研究上的不足。

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[5] L.Wang,B.G.Sharifi,T.Pan.Bone Marrow Transplantation Shows Superior Atheroprotective Effects of Gene Therapy With Apolipoprotein A-Ⅰ Milano Compared With Wild-Type Apolipoprotein A-Ⅰ in Hyperlipidemic Mice[J].J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(7):1459.