中药注射剂入选国家基本药物目录存在的问题——以参麦注射液为例

符 冰，卢荣枝（广东中山市人民医院药学部，中山市 528400）

《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）（以下简称“《基本药物目录》”）已于2009年8月17日卫生部部务会议讨论通过并发布施行。该版《基本药物目录》入选的药物共307种，其中化学药品和生物制品共205个品种，中成药共102个品种，包括8种中药注射液，即参麦注射液、柴胡注射液、丹参注射液、生脉注射液、清开灵注射液、血塞通注射液、血栓通注射液和脉络宁注射液。柴胡注射液和丹参注射液为单味药注射液；血塞通注射液和血栓通注射液的主要成分为三七总皂苷；参麦注射液、生脉注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液为复方中药注射液。在4种复方中药注射液中，参麦注射液自20世纪70年代开始就应用于临床，对多种疾病均有较满意的治疗效果，于1992年被列为首批急诊科（室）必备用药之一，并被列为国家中药保护品种及中医急症必备中成药之一。该药组方最少，配伍相对简单，提取工艺难度适中，具有代表性。因此，笔者选择参麦注射液作为研究对象，分析中药注射剂入选基本药物目录存在的问题。

1 参麦注射液的配方与成分

参麦注射液源于《症因脉治》中的参冬饮，具有益气固脱、养阴生津的功效，是由红参、麦冬提炼精制而成的中药注射液。参麦中提取分离出2个主要的有效部位群为总皂苷和总多糖，其成分有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖、麦冬多糖、有机酸、氨基酸、微量元素等。其中，参麦注射液的有效成分是人参皂苷、麦冬皂苷、人参多糖、麦冬多糖[5]。

2 参麦注射液的不良反应（ADR）

参麦注射液具有益气固脱、滋阴生津、养心复脉之功效，主要用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。参麦注射液因其疗效可靠及不断扩大的治疗范围，已得到临床的广泛认可。随着该药应用范围和频率的增加，有关该药ADR的报道亦日趋增多，如吴新安[6]报道了参麦注射液ADR详细病案145例，其ADR的临床表现以过敏反应最为常见，其中过敏性休克发生较多，胸闷、心悸、呼吸困难、皮疹等症状出现频率也较高。有研究[1]表明，参麦注射液所致不良反应发生的影响因素有：（1）个体因素，不同的个体，因性别、年龄、生理病理状态不同，在遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面存在着差异，对药物的敏感性是不同的；（2）药物因素，参麦注射液为复方制剂，成分复杂，含有多糖等大分子物质，其加工提取纯度、杂质去除及微粒控制等提取工艺对临床疗效及不良反应发生都有直接影响[7]；（3）还可能由于热原未除尽而引起的热原反应。

3 现有参麦注射液的质量标准

参麦注射液药品的质量标准收载于卫生部颁布标准《中药成方制剂》第18册，该标准中《关于修订参麦注射液标准的公示》主要规定了参麦注射液的鉴别方法和主要成分的含量测定，但对不同成分的药理作用、纯化要求未进一步细化；对一些辅剂的不良反应及解决办法需要进一步分析后作出明确规定；未建立和完善中药注射剂再评价制度以综合评价其风险-成本-效果。

4 讨论

4.1 参麦注射液的有效成分复杂

参麦注射液中的人参皂苷与麦冬皂苷含量最高，活性最强。但参麦注射液发挥益气固脱、养阴生津的功效物质，不单单是人参皂苷、麦冬皂苷、人参多糖、麦冬多糖，可能是几十种化合物协同作用的结果，更是中药归经、起主要疗效作用的重要组成部分。参麦注射液中人参与麦冬的有效成分多达百种，它们之间的配伍关系导致药效更加复杂，是人参皂苷等单体产生药理作用，还是复合物产生药理作用尚未清楚，如何评价其安全性，还需要广大药学工作者进一步研究。

4.2 ADR的复杂性

2010年4月22日，国家食品药品监督管理局公布了2009年国家药品ADR监测年度报告，显示中药注射剂ADR占整体中药ADR报告的61%。从现有报道可以看出，造成中药注射剂ADR的化学物质，主要是工艺中一些植物蛋白、鞣质等杂质引起的；也可能中药注射剂中具有免疫原性和反应原性的多肽、多糖等大分子物质直接刺激机体免疫系统产生免疫应答反应，导致变态反应的发生。参麦注射液中的鞣质是一种多元酚化合物，其水溶液放置后，会发生氧化聚合作用生成沉淀，影响注射液的稳定性，且能与组织蛋白结合，从而引起过敏反应。如果是鞣质、蛋白质、多糖、多肽等引起的ADR，优化工艺能够解决，但是参麦注射液是复方中药制剂，人参与麦冬提取物配伍相互作用后的物质是否会引起ADR则无从考证。中药注射剂除药物本身成分外，还有可能添加辅助成分，如混悬剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂及在生产过程中产生的一些杂质，药物在贮存及运输的过程中因氧化、还原、分解、聚合等形成的杂质均有可能成为过敏原，从而诱发各种类型的变态反应[8，9]。

4.3 质量控制标准亟待提高

原参麦注射液药品的质量标准收载于卫生部标准《中药成方制剂》第18册，该标准颁布后分别于1998年、2004年对其中的“功能主治”、“用法用量”项内容进行了修订。2010年7月3日，国家药典委员会《关于修订参麦注射液标准的公示》比之前颁布的部颁标准整体上有很大的提高，明确提出参麦注射液的制法工艺，增加了“指纹图谱”项。但对参麦注射液的不同成分的药理作用、纯化要求未进一步细化；工艺中辅剂包括聚山梨酯80、亚硫酸氢钠。聚山梨酯80是中药注射剂的通用增溶剂，过去认为其在制剂中只起到赋形剂的作用，但随着近年来药理学研究的深入，人们认识到聚山梨酯80是具有一定生物和药理活性的物质，并与药物临床上出现的部分ADR有关，用量较大时可能产生急性超敏反应、外周神经毒性、肝毒性等。为避免聚山梨酯80的不良反应及患者的用药安全，生产企业应寻求适用范围更加广泛的或具有专属性的、更安全的增溶剂[10～13]。近年来“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”的发生，使中药注射剂的安全性问题引起了社会广泛的关注。因此，通过建立和完善中药注射剂再评价制度，多部门合作完成中药注射剂安全性再评价工作，循证制定各种评价指标、标准和技术方法，综合评价其风险-成本-效果势在必行。

5 结论

我国目前生产和使用的中药注射剂多存在有效成分不明确、生产工艺相对落后、质量标准有待提高、产品说明书不规范、临床用药不合理等问题，但对中药注射剂安全性的认识已发生了转变：从认为中药注射剂“疗效好，无毒、无副作用”，到通过主动监测（如通过临床试验和监测点报告）、自发报告和事故追查等多种途径报告中药注射剂ADR。同时，通过中药注射剂的药理和临床研究越来越深入细致，其药理作用和作用机制一步步地被揭示，为临床药物治疗提供了有益的启示，对ADR的发生机制、配伍禁忌有了更深入的研究，这为用药安全提供了更大的保障。

中药注射剂成分非常复杂，生产工艺、不同成分的配伍作用及辅剂的生物学作用对其安全性、稳定性有很大影响，所以国家食品药品监督管理局制定了《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，希望对中药注射剂加强药学研究、非临床研究和临床研究，建立和完善中药注射剂再评价制度，提高和完善中药注射剂国家标准，并借鉴西药（尤其是生物制剂等）再评价和政策制定及管理运行经验，结合中药注射剂特点，利用多学科方法、跨部门合作，综合评价其风险-成本-效果，循证制定各种评价指标、标准和技术方法，建立较为完善的中药质量标准和综合评价体系[14]。

综上所述，通过对参麦注射液成分、ADR、质量标准的研究，可以看出中药注射剂成分的复杂性，其质量标准有待进一步提高，有的虽已入选《基本药物目录》，但其安全性、稳定性有待进一步研究。

参考方献

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